152337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás észterek előállítására
152337 képviselői jönnek tekintetbe, mint az alanin, fenilalanin, tisztein, tisztin, methionin, glicin, leucin, izoleucin, valin, norvalin, prolin, szerin, treonin és tirozin. Miként a bázisos koimponensek, úgy a sem- 5 lieges komponensek is (legalábbis azok, amelyek egy aszimmetriacentrummal rendelkeznek) mind racem, mind optikailag aktív alakban lehetnek jelen. Az egy semleges és egy bázisos a-aminomono- 10 karbonsavból felépített dipeptideknél különbséget tehetünk oly dipeptidek között, melyeknél a keletkező karboxilfunkció a semleges savkomponens részét képezi (pl. lizil-szerin), és oly dipeptidek között, melyeknél a végállású 15 karboxilfunkció a bázisos savkornponens része (pl. szeril-lizin). Az utóbbi esetben további különbség tehető az a-amid- és a-amidszerűen kapcsolt dipeptidek között (pl. Na-szeril-lizin, illetve N^-szeril-lizin). Az utóbbi megkülönböz- 20 tetést természetesen a két bázisos komponensből felépített dipeptid esetén figyelembe kell venni (pl. Na -lizil-lizm, illetve N«-lizil-lizin). Az eljárás termékeinek e második csoportjába tartozó hosszúláncú észterek (dipeptideszterek) 25 példái a következők: N«-L-arginil-L-arginin-n-decileszter Na-D-szeril-L-lizin-n-hexadecileszter Ns-L-fenilalanil-L-lizin-n-tetradecileszter 30 L-lizil-L-femlalanin-n-hexadecileszter Na-L-lizil-L-lizin-n-dodecileszter. Az egyszerűség kedvéért a következőkben és különösen a példákban az «-aminszerű kapcsom- 35 lódást nem fogjuk mindig, különösen ilyenként megjelölni. Az eljárás termékeinek harmadik csoportját a bázisos tripeptidek hosszúláncú észterei képezik, azaz az I képletű oly vegyületek, ame- 40 lyekiben Ac valamely bázisos x-aminomonokarbonsavból levezetett tripeptid acil-maradékát jelenti. E vegyületcsoportra ugyanazok a felépítési elveik érvényesek, melyeket a dipeptideszterekkel kapcsolatban előzőleg már tárgyal- 45 tunk. Az egyik (definiciószerűen bázisos) a-aminokarboinsav komponens mellett a másik és harmadik komponens bázisos és/vagy semleges tt-aminomonokarbonsavakból vezethető le. Továbbá a tripeptideszterek esetében is különb- 50 séget tehetünk oly vegyületek között, melyekben az észter-csoport bázisos savkomponenshez és olyanok között, melyekben az észter-csoport semleges savkompenenshez tartozik. A sokféleség, amely a peptid építőelemek (a-amid- 55 és'/vagy co-amidszerű) összekapcsolásának különféle lehetőségeiből adódik, itt természetesen még nagyobb mint a dipeptideszterek esetéiben. Az eljárási termékek (tripeptideszterek) e harmadik csoportjába tartozó hosszúláncú esz- 60 terek példái: L-lizil-L-lizin-n-hexadecileszter N«-L-lizil-(Ní;-L-lizil)-L-lizin-n-tetradecileszter glicil-L-lizil-L-lizin-n-dodecileszter. 55 A találmány szerinti eljárást az I képletű vegyületek előállítására az jellemzi, hogy a Ac—OH (II) képletű vegyületet, ahol Ac jelentése a fentiek szerinti, vagy ennek reakcióképes származékát a HO—R (III) képletű alkohollal, ahol R jelentése a fentiek szerinti, vagy ennek valamely reakcióképes származékával eszterezzük, vagy ha az I képlet szerinti di- vagy tripeptidesztereket kívánunk előállítani, a Aci—OR (IV) képletű észtert, ahol Ac 1 semleges vagy bázisos a-aminomonok'arbonsav vagy ily savakból felépített dipeptid acil-maradóka és R jelentése a fentiek szerinti, a Ac2 —OH (V) képletű vegyülettel, ahol Ac 2 valamely a-aminomonokarbonsav vagy «-aminomonokarbonsavakból felépített dipeptid acil-maradékát jelenti, vagy e vegyület reakcióképes származékát N-acilezzük, mimellett az Ac2-maradék legalább egy bázisos «-aminomonokarbonsav komponenst tartalmaz az esetben, ha az Ac^maradék ilyen komponenst nem tartalmaz, végül kívánt esetben a kapott észtert savaddíciós sóvá alakítjuk. Az I képletű valamennyi végterméket, tehát akár aminosavak észtereit, akár di- és tripeptidek észterét a megfelelő nem eszterezett kiindulási vegyületekből eszterezés útján kaphatjuk meg. A di- és tripeptidesztereket ezenfelül az aminokarbonsav- és dipeptideszterek láncának egy, illetve két aminosav-maradékkal való meghosszabbítása útján N-acilezéssel kaphatjuk meg. Az eszterezést önmagában ismert módon végezhetjük, így pl. N-védett, bázisos «-aminomonokarbonsavat vagy N-védett, legalább egy bázisos a-aminomonokarbonsíavat mint építőelemet tartalmazó II képletű di- vagy tripeptidet, tercier bázis (mint trialkilamin, pl. trietilamin) jelenlétében a III képletű alkohol valamely reaktív eszterévei hozunk reakcióba. Reaktív észterként a halogenidek (pl. kloridok, bromidok vagy jodidok) különösen alkalmasak. A kiindulási anyagok szabad aminő-csoportjait a szokásos védőcsoportokkal blokkolhatjuk. Ilyen N-védőcsoportok pl. a karbobenzoxi-, tozil-, ftalil-, tritil-, formil-, trifluoracetil- és a terc. butiloxikarbonil-csoport. Az arginin guanidino-csoportja számára ismert módon a nitrocsoport is tekintetbe jöhet védőcsoportként. Oldó-, illetve hígítószerként pl. dioxánt, trimetilformamidot stb. használhatunk. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten, pl. a viszszafolyatás hőmérsékletén hajthatjuk végre. Az eszterezés e módjával pl. az L-lizin hexadecileszterét úgy kaphatjuk meg, hogy N«,Ns-dikar-2
