152240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinszármazékok előállítására
152340 11 12 lint 8,6 g l-(2-hidroxi-etiI)-morfolin-hidroklorid és 15,5 g metánszulfonilklorid reagáltatása útján állíthatjuk elő. 12. példa: 45,8 g l-[2-(7-klór-kinolil-4)-amino-propil]-piperazin, 33 g l-piperidino-3-klór-propán-hidroklorid, 22,5 g nátriumjodid, 39,8 g nátriumkarbonát és 300 mi etanol elegyét 7 óra •hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a levált ásványi sókat kiszűrjük és 100 ml etanollal utána mosunk. A szüredéket egyesítjük a mosófolyadékkal, majd az elegyből az alkoholt vízfürdőn, csökkentett (20. mm Hg-oszlop) nyomás alatt elpárologtatjuk, a kapott 90 g száraz maradékot 200 ml acetonitrillel forralva oldjuk; lehűlés után a levált terméket leszívatjuk, összesen 50 ml acetonitrillel mossuk, majd csökkentett (20 mm Hg-oszlop) nyomás alatt, 40 C° hőmérsékleten 40 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 52 g terméket kapunk, amely 118 C° körüli hőmérsékleten olvad. A fenti módon kapott terméket 400 ml benzolban oldjuk, az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szüredékhez 4 g aktívszenet adunk és leszűrjük. A szüredékből a benzolt vízfürdőn, csökkentett (20 mm Hg-oszlop) nyomás alatt elpárologtatjuk, a kapott száraz maradékot 200 ml acetonitrillel forralva oldjuk, az oldatból lehűtéskor leváló szilárd terméket leszívatjuk, 60 ml aceto-Hitrillel mossuk és csökkentett (20 mm Hgoszlop) nyomás alatt 50 C°-on 16 óra hosszat szárítjuk. A kapott 41 g száraz terméket 600 ml düzopropiléterben forralva oldjuk, lehűlés után a levált terméket leszívatjuk, 200 ml diizopropiléterrel mossuk és vákuumban (0,2 mm Hgoszlop nyomás alatt) 60- C° hőmérsékleten 6 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 32 g l-[2-(7-klór-kinoül-4)-amino-propil]-4-(3-pipei)idino-propil)-piperazint kapunk, amely 120—122 CD -on olvad. 13. példa: 15,3. g l-[2-(7-klór-kinolil-4)-amino-propil]-piperazin, 12' g l-piperidino-6-klór-hexán-hidroklorid és 75 ml dimetilformamid elegyét keverés közben 3 óra hosszat hevítjük 140 C° hőmérsékleten. Azután az oldószert elpárologtatjuk és. a kapott nyers, olajszerű maradékot, amelynek súlya 49 g, 150 ml desztillált vízzel felvesszük, 35 ml nátronlúgot (fs. 1,33) adva hozzá, majd a bázist összesen 250 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves oldószeres oldatot 44,5 g metánszulfonsav 200 ml desztillált vízzel készített oldatával kirázzuk. A kapott vizes oldathoz 40 ml nátronlúgot (fs. 1,33) adunk, majd a levált bázist háromszor, összesen. 300 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot egy 2,5 cm átmérőjű. 55 cm magas, 220 g alumíriiumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, majd 1200 ml metilénkloriddal eluálunk. Az eluátumból az oldószert vízfürdőn elpárologtatjuk, a kapott száraz maradékot 75 ml acetonitrillel felvesszük; ebből az oldatból a bázis kikristályosodik, ezt leszívatjuk, 40 ml diizopropiléterrel mossuk és vákuumban (0,2 mm Hg-oszlop nyomás alatt) 20 C°. hőmérsékleten 20 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 11,2 g bázist kapunk, amely 94—96 C°on olvad. Az így -kapott bázist 100 ml etanollal forralva oldjuk, az oldatot 0,5 g aktívszénnel derítjük, majd a leszűrt oldathoz 10,2 ml vizes brómhidrogénsav oldatot (fs. 1,49) adunk, 40 ml etanolban. A képződött kristályos terméket leszívatjuk, összesen 120 ml etanollal mossuk, majd vákuumban (0,2 mm Hg-oszlop nyomás alatt) 40 C° hőmérsékleten 22 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 12,05 <g l-[2-(7-klór-kinolil-4)-amino-propil]-4-(6-piperidino-hexil)-piperazin-tetrahidrobromidot kapunk, amely 275 C° körül olvad; A fenti eljárás egyik kiindulóanyagául szolgáló l-piperidino-6-klór-hexán-hidroklorid (op. 152—154 Cf) oly módon állítható elő, hogy 10,2 g 6-piperidino-hexán-l-olt (fp. 0,25 mm Hgoszlop nyomás alatt 98—100 C°) 7,2 g tionilkloriddal klórozunk; a 6-piperidino-hexán-l-ól 10,9 g 6-klór-hexán-l-ol (fp. 10 mm Hg-oszlop nyomás alatt 98—100 Cc ) és 13,5 g piperidin reagáltatása útján állítható elő. 14. példa: 45,5 g l-[2-(7-klór-kinolil-4)-amino-propil]-piperazin, 43 g l-metánszulfoniloxi-2-ftálimido-etán, 15,1 g trietilamin és 100 ml dimetilformamid elegyét 7 óra hosszat hevítjük 140 C° hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcicelegyet beleöntjük 500 ml desztillált vízbe és az elegyet 700 ml metilénkloriddal éxtraháljuk. A metilénkloridos oldatot 38 ml tömény (fs. 1,19) sósav és 400 ml desztillált víz elegyével kirázzuk. A vizes oldathoz 15 g aktívszenet adunk, leszűrjük és a szüredéket 50 ml nátronlúggal (fs. 1,33) meglúgosítjuk. Az így felszabadított bázist 400 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot egy 3,5 cm átmérőjű, 60 cm magas és 500 g alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, majd összesen 600 ml metilénkloriddal eluálunk. Az egyesített eluátumból az oldószert vízfürdőn elpárologtatjuk, a kapott maradékot 400 ml izopropanoUal forralva oldjuk; lehűlés után a levált szilárd terméket leszívatjuk, 60 ml izopropanoUal mossuk, majd vákuumban (0,1 mm Hg-oszlop nyomás alatt) 70 C° hőmérsékleten 16 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 31 g l-[2-(7-klór-kinolil-4)-amino-propil]-4-(2-ftálimido-etii)-piperazint kapunk, amely 172 C°-on olvad. A fenti eljárás egyik kiindulóanyagául szolgáló l-metánszulfoniloxi-2-ftálimido-etán 139 C°-on olvad, előállítása 35 g N-(2-hidroxi-etil)-ftálimidből (op. 127 C°, előállítva Soine, Org. Synth. 32, 18 (Í952) szerint] és 42 g metán-10 t5 20 25 30 33 40 45 50 55 60
