152240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinszármazékok előállítására

3 152240 4 Ezt a reakciót oldószer alkalmazásával vagy anélkül, kondenzálószer jelenlétében vagy éneikül lehet lefolytatni; előnyösen 100—250 C° körüli hőmérsékleten, valamely magas forrpontú szerves oldószer, mint aromás szénhidrogén, pl, xilol, valamely amid, pl. dimetilformamid vagy fenol jelenlétében dolgozhatunk. b) Valamely, a csatolt rajz szerinti (IV) általános képletnek megfelelő reakcióképes észtert valamely, az (V) általános képletnek megfelelő kinolinszármazékkal reagáltatunk; e képletekben Y valamely reakcióképes észter-maradékot, mint halogénatomot, kénsav- vagy szulfonsavésztermaradékot, különösen metánszulfoniloxivagy p-toluolszulfoniloxi-csoportot képvisel, míg A, Z, R és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Ezt a reakciót előnyösen valamely szerves oldószerben, még pedig aromás szénhidrogénben vagy ketonban, kondenzálőszerként valamely alkálifém-származék vagy szerves v

tercier amin jelenlétében folytathatjuk le: előnyösen az oldószer forrpontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. c) Valamely, a csatolt rajz szerinti (VI) általános képletnek megfelelő piperazinszármazékot valamely, a (VII) általános képletnek megfelelő kinolinszármazékkal reagáltatunk; e képletekben A, Z, R, n és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Ezt a kondenzációs reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, pl. aromás szénhidrogénben, • alkoholban vagy ketonban, előnyösen az oldószer forrpontjának megfelelő hőmérsékleten, kondenzálószer jelenlétében vagy enélkül folytathatjuk le. d) Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z 4-karbamoil-l-piperazinil-, 4-momoalkilkarbamoil-l-piperazinil- vagy 4-dialkilkarbamoil-l-piperaziiiil-gyököt képvisel, előállíthatók oly vegyületekből kiindulva is, amelyek képletében Z l-piperazinil-gyököt jelent, önmagukban ismert karbamoilezési módszerek alkalmazásával, mint ez utóbbi vegyületek alkálicianáttal, alkil-izocianáttal, valamely karbamiddal vagy karbamoilkloriddal való reagál tatása útján. e) A fent említett eljárásmódok bármelyikével nyert (I) általános képletű vegyületeket adott esetben valamely önmagában ismert átalakítási módszer alkalmazásával, mint pl. az aminocsoportokhoz kötött alkarnál- vagy alkoxikarbonil-csoportok hidrolízise útján más, ugyancsak az (I) általános képlet körébe eső vegyületekké is átalakíthatjuk. Az (I) általános képletű termékeket önmagukban ismert módszerek alkalmazásával valamely savval képezett addíciós sóvá alakíthatjuk át. Ennek során pl. oly módon járhatunk el, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet valamely erre alkalmas oldószerben, pl. alkollóiban, éterben, • ketonban vagy vízben oldva, a kívánt savval reagáltatjuk; a képződött só — esetleg az oldat betöményítése u|án — leválik az oldatból, elkülönítése szűréssel vagy dekantálással történhet. Az (I) általános képletnek megfelelő új származékok értékes kemoterápiás tulajdonságokkal rendelkeznek; é vegyületek különösen mint malária-ellenes, anthelmíntikus (féreg-ellenes) és amőba-ellenes szerek mutatnak jó hatást., E vegyületek gyógyászati alkalmazása akár szabad bázis, akár valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható, tehát az alkalmazott adagokban nem toxikus savval képezett addíciós só alakjában történhet. Gyógyszerészeti szempontból elfogadható addíciós sók példáiként ásványi savas sók, mint hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, továbbá szerves savas sók, mint acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, szalicilátok, metilén-bisz-béta-hidroxinaftoátok és gentizátok említhetők. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 42 g l-(2-piperidino-etil)-4-(2-amino-propil)-piperazin, 33,6 g 4,7-diklór-kinolin és 47 g fenol elegyét 2 óra hosszat hevítjük 150 C° hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet beleöntj ük 500 ml desztillált víz és 70 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúg elegyébe, majd a levált bázist 500 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot kimerítően extraháljuk 500 ml desztillált víz és 57- ml 1,19 fajsúlyú tömény sósav elegyével. Dekantálunk, a szerves réteget kiselejtezzük, a vizes oldathoz 5 g aktívszenet adunk és leszűrjük. A szüredékből a bázist 80 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúg hozzáadásával ismét kicsapjuk és 500 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot 30 g vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vízfürdőn elpárologtatjuk. A maradékként kapott olajszerű termékhez 200 ml acetonitrüt adunk, amikoris a bázis kikristályosodik, ezt elkülönítjük, 50 ml acetonitrülel mossuk, majd 300 ml ciklohexánból átkristályosítjuk, a kapott kristályokat leszívatjuk, 30 ml ciklohexánnal mossuk és vákuumban (0,1. mm Hg-oszlop nyomás alatt), 60 C° hőmérsékleten 20 óra hosszat szárítjuk^. Ily módon 49,5 g l-[2-(7-klór-kinolil-4)-amino-propill-4-(2-piperidino-etil)-piperazint kapunk, amely 135 C°-on olvad. A fenti szintézis kiindulóanyagaként alkalmazásra kerülő l-(2-piperidino-etil)-4-(2-amino-propil)-piperazin 80 g l-(2-piperidino-etil)-4-(2--oxo-propil)-piper azinból kiindulva állítható elő, míg ez utóbbi vegyületet 70 g l-(2-piperidino-etil)-piperazinból kiindulva nyerhetjük. E legutóbb említett vegyület 93 g l-(2-klór-etil)-piperidin-hidroklorid 161 g vízmentes piperazinnal való kondenzációja útján állítható elő. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 /