152223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidro-izokinolin-származékok előállítására
5 152223 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 12,4 g l,2,3,4-tetrahidro-6,7~dimetoxi-l-metil-izokinolinnak 67 ml benzol és 16 g piridin elegyével készített oldatához 12,0 g béta-(4--klórfenil)-propionilkloridot adunk 20 C° hőmérsékleten, keverés közben. A keverést azután még kb. egy óra hosszat folytatjuk. Az elegyet 2 n sósavoldattal, riiajd híg nátriumhidroxioldattal, végül pedig vízzel mossuk, azután vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomás alatt desztilláció útján eltávolítjuk és a maradékot metanollal kezeljük. Ily módon 12 g 2-(4'-klórfenil-propionil)-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-l-metil-izokinölint kapunk. Ezt a terméket metanolból történő átkristályosítással tisztíthatjuk, amikor is 116—117 C°-on olvadó termékhez jutunk. . Elemzési adatok: a C2 iH 2 40 3 NCl képlet alapján számított értékek: C 67,45%, H 6,47%, N3,75%; talált értékek: C 67,52%, H6,34%, N 3,61%. 2. példa: 1 g litiumalumíniumhidrid 100 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához 8 g 2-(4'-klórfenil-propioniloxi)-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-l-metil-izokinolmt adunk. Az elegyet négy óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és a litium-komplexet víz hozzáadása útján elbontjuk. A reakcióelegyhez ezután „Hyflo Supercel" szűrési segédanyagot adunk és leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd anyagot éterrel utánamossuk. Az egyesített éteres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd leszűrjük és" fumaránsavat adunk hozzá. A levált nyers fumarátot metanol és éter elegyéből átkristályosítva 6 g 2-(4'-klórfenil-propil)-l,2,3,4~tetrahidro-6,7-dimetoxi-l-metil-izokinolin-fumarátot kapunk, amely 195—197 C°-on olvad. Elemzési adatok: a C2 5H 30 O 6 NCl képlet alapján számított értékek: C 63,08%, H 6,35%, N2,94%; talált értékek: C 63,27%, H6,31%, N 2,99%. - 3. példa: < 6 g l,2,3,4-tetrahidro-6,7-äimetoxi-l-metil-izokinolin, 10 g p-klórbenzilklorid és 100 ml benzol elegyét 8 óta hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után étert adunk a reakcióelegyhez és hidrogénklorid-gázt vezetünk bele. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd metanol és éter elegyében oldjuk. Kb. 3 g 2-(4'-klórbenzil)-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-l-metilr-izokinolint kapunk hidroklorid alakjában, amelynek olvadáspontja 196—197 C°. A hidroklorid oldatát bepárlással töményítjük, majd vizet és káliumkarbonátoldatot adunk hozzá, a szabad bázis képzése céljából; ez utóbbit azután éterrel extraháijuk. Az éteres fázist elkülönítjük és nátriumszulfáton szárítjuk, Szűrés után a szüredékhez dioxános fumársavoldatot adunk, 5 amikor is a 2-(4'-klórbenzil)-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-l-metil-izokmolin-fumarát leválik. Ezt a sót szűréssel elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjűk; o. p. 160—162 C°. • Elemzési adatok: a C23 H 26 N0 6 C1 képlet alapján 10 számított értékek: C 61,67%, H 5,85%, N3,13%; talált értékek: C 61.39%, H 6,06%, N 3,30%. 4. példa: , . 15 8,2 g N-(p-klórfenil)-propil-N-(3,4-dimetoxi-fenetil)-acetamid, 338 g frissen desztillált foszíoroxiklorid és 20 ml benzol elegyét 4 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A foszforoxiklorid maradékát ledesztilláljuk és a desz-20 tillációs maradékhoz metanolt adunk, majd az elegyet vízbe öntjük. A vizes oldatot káliumkarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres réteget elkülönítjük és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. 25 Szűrés után a szüredékhez éteres hidrogénklorid oldatot adunk. A kicsapódott 2-[3-(p-klórfenil)-propü]-3,4-dihidro-6,7dimetO'Xi-l-metil-izokinoliniumkloridot szűréssel elkülönítjük és etanol-éter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 30 termék 99—103 C°-on olvad. A fenti izokinolinium vegyület tisztított perklorátjának olvadáspontja 136—139 C°. Elemzési adatok: a C21 H 25 C1 2 N0 6 képlet alapján számított értékek: C 55,0%, H 5,5%, N3,l%; 35 talált értékek: C 54,9%, H 5,4%, N 3,0%. 1,97 g fenti módon előállított kvaternér kloridot alkoholos oldatban, platinaoxid-katalizátor jelenlétében, zárt edényben hidrogénnel redukálunk. A katalizátort azután kiszűrjük és az 40 alkoholt ledesztilláljuk. A kapott bázist káliumkarbonátoldat hozzáadásával felszabadítjuk. A bázist éterrel felvesszük, az éteres oldatot szárítjuk, majd éteres fumársavoldat hozzáadásával lecsapjuk a fumarátot. Az így kapott 2-[3-45 -p-(klórfenil)-propil]-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-1-metil-izokinolin-fumarát olvadáspontja 189—191 C°. A fenti eljárás során kiinduló anyagként felhasználásra kerülő N-[3-(p-klórfenil)-propil]-N-50 -(3,4-dimetoxi-fenetü)-acetamid az alábbi módon állítható elő: 27,15 g homoveratrilamin, 150 ml vízmentes benzol és 40 ml piridin elegyéhez keverés közben, cseppenként hozzáadunk 30,45 g p-klórfe-55 nil-propionilkloridot. A reakcióelegy hőmérséklete kb. 70 C°-ra emelkedik. A keverést még kb. egy óra hosszat folytatjuk, majd vizet adunk hozzá. A N-(3,4-dimetoxi-fenetil)-3-(p-klórfenil)-propionamid ennek hatására kicsapó-GQ dik; szűréssel elkülönítjük. A szüredékböl a benzolos fázist elkülönítjük, híg sósayoldattal, majd híg nátriumhidroxidoldattal,, végül pedig vízzel mossuk. A benzolos oldatot ezután vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, a 65 szüredékböl az oldószert elpárologtatjuk és a
