152212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav új származékainak előállítására
152212 7 ; ^ - • _3 staphylococcus törzs aureus Geigy 5001 R aureus Geigy 5002 r aureus Geigy 5003 R aureus Geigy 5005 r. lactis NCTC 8340 s ••' aureus Smith s töménység , /tg/ml 10 1 10 1 0,01--0,1 0,1—1 A diffúziós lyuktesztnél lyukanként 1 jj-g anyag használatával a következő gátlási zónák adódnák ;(mm-ben): ' , staphylococcus törzs aureus Geigy 5001 R aureus Geigy 5002 r aureus Geigy 5003 R aureus Geigy 5005 lactis NCTC 8340 • s. aureus Smith s gátlási zóna mm 22 24 421 •• ; 2A'/'' 42 33 Az infravörös színképben ;(!káliuni!bromid) az anyag- sávokat mutat 3,46, 3,53; 5,65, 6,00, 6,22, 6,65, 6,00, 7,15, 7,60, 8,60, 9,60 és 10,25 /x-nél. Az 5,65 ti-nél mutatkozó sáv a ^-laktámgyűr fire jellemző. A vegyület jól oldódik a következő oldósze; rékben: dimetil-f ormamid, N.N-dimetilaoetamid, metanol, etanol és egyéb' rövid szénláncú alkoholok, metilénklorid, kloroform, tetrahidrofurán, piridin;- valamivel rosszabbul oldódik glicerinben, benzolban, klórbenzolban, etilacetátban, dietilénglikoldietiléterben, acetecetészterben, acetonban és dioxánban;.. oldhatatlan éterben, széntetrakloridban és petroléterben. Az optikai forgatás: [ot]24 D ° + 151° (e=l vízben). A vékonyréteges kromatogramban (kovaföld G 0,1 mólos NaH2 P04-el puff erez ve) a cikldhexán, éter, metanol 90 : 20 : 30 rendszer egyetlen éles foltot mutat. Az R-érték penicillin G-bez l(nátriumsó) viszonyítva =1,64 .'(•= az új penicillin R/-értéke : a penicillin G R/értéke). Ha az 1,4 g «-'(adamant-l-il-tio)-izovaleriánsav helyett, mely egy racemát, a 151.489 számú szabadalmunkban ismertetett két antipódus egyikének azonos mennyiségét vesszük, akkor az optikailag tiszta «-í{iadamant-l-il-tio)-izobutil-penicillineket kapjuk. A pozitív forgatású savból nyert penicillin baktériumellenes hatása kifejezetten nagyobb a diastereomér hatásánál. 4. példa: Az a-j(adamant-l-il-tio)4zobutil-penicilIi'n N-etil-piperidium-sóját pl. a következőképpen kapjuk: az «-)(adamant-l-il-tio)-izobutil-penicillin 300 mg nátriuimsóját 10 ml vízben oldjuk és föléje 40 ml étert rétegezünk. Az egészet jégben hűtjük és a vizes oldatot keverés közben savanyítjuk (pH 2,1). A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 5 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 3—3 ml vízzel kétszer kimossuk és nátriumszulfát-25 tal megszárítjuk. Az oldatot —15 C° és —20 C° közti hőmérsékletre hűtjük és 3 ml éterbén oldott 70 mg N-etil-piperidint adunk hozzá. A finom cseppecskékben kicsapódó N^etilpiperidinium-sót az anyalúgtól ceritrifugálással meg-30 szabadítjuk és 6 ml dioxánban oldjuk. A dioxárit alacsony hőmérsékleten, nagy vákuumban eltávolítjuk,, mire; fehér, higroszkópos por ; marad vissza. Ez in vitro kísérleteknél ugyanazt az aktivitást mutatja, mint a megfelelő 35 nátriumsó i(Üásd a 3. példát). 5. példa: Az «-l(iadamant-l-il-tio)-izobutil-penicillin 1-40 -fenil-propil-,(!2)-ammóniumsóját tiszta alakban kapjuk á következő módon: Az «-((adamant-l-il-tio)-penicillin 300 mg nátriumsóját 3 ml vízben oldjuk és jégfürdőben 45 hűtjük. Az oldathoz 3 ml vízben oldott 105 mg l-fenil-propiU(i2)-amin-, hidrokloridot csepegte-, tünk. Az azonnal keletkező pelyhes, fehér csapadékot centrifugálással vagy az anyalúg gyors leszívásával nyerjük. Ezt abszolút benzolban 50 oldjuk és az oldatot liofilizáljuk. A csaknem teljes mennyiségben keletkező fehér por vízben mérsékelten oldható, szerves oldószerekben azonban könnyen. Staphyloeoccusokíkal szemben ugyanolyan hatékony (in vitro kísér-55 leteknél), mint a megfelelő nátriumsó (lásd a 3. példát). 6. példa: 60 A 3. példában közölt módon «-J(adamant-1--il-tio)-n-vajsavból i(op. benzinből 112—414 C°) állítunk elő a -i(iadamant-l-il-tiQ)-propil-penicillint ((nátriumsót). Ez az agar-inkorporáeiós tesztnél a staphylococcus aureus NCTC 7447 65 növekedését 0,1 íig/ml töménységben gátolja. 4
