152157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, N-szubsztituált 3-[dibenzo(a,d)-1,4-cikloheptadién-5-iloxi]nortropánok, ezek sóinak és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

5 15215? 6 II. példa: a) 3-[dibenzo<a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]-8-oktanoilnortropán előállítása. 11,5 g 3~[dibenzo(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]-nortropán (előállítása a 643.795 lajstromszámú belga szabadalomban van ismertetve) 75 ml vízmentes benzolban készített oldatához 60 C°-on 2,9 g oktanoilklorid 20 ml vízmentes benzolban készített oldatát csepegtetjük. A reakciókeveréket még 3 óra hosszat 60 C°-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük le. Következő napon a benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Étert adunk hozzá. Csapadék válik ki, amely 3-[dibenzo(a,d)-l,4-cikloneptadién-5-iloxi]-nortropán, sósavas sója, ezt szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket éteres maleinsavoldattal, majd nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. Mosás után nátriumszulfáton megszárítjuk, az étert ledesztilláljuk. Az így kapott nyers 3-[dibenzo(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]-oktanoil-8-nortropán előzetes tisztítás nélkül felhasználható a következő reakciólépésben. b) 3-[dibenzo{a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]-8-oktilnortropán előállítása. Az a) reakciólépésben nyers N-óktanoil-nortropánszármazékot 100 ml vízmentes éterben oldjuk. Az oldathoz lassú ütemben 0,5 g litiumalumíniumhidridet adagolunk 100 ml éterben; A reakciókeveréket 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A hidiídfelesleget számított mennyiségű víz hozzáadásával tetrahidrof uránban elbontjuk. A képződött fémhidroxidokat szűréssel különítjük el. A szüredéket nátriumszulfát felett megszárítjuk. Szűrés után az étert ledesztilláljuk. A maradékot 45 ml benzolban és 12 nil piridinben oldjuk, ehhez 3 ml acetilkloridot adagolunk, hogy az esetlegesen nem reagált nortropánszármazékot/ megkössük. A keveréket 1 óra hosszat keverésben tartjuk, vizet adunk hozzá, a benzoics fázist leválasztjuk és ismételten vízzel mossuk a piridin eltávolítása végett. A mosott oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrünk és a benzolt ledesztilláljuk. A maradékot éterben oldjuk fel. Éteres maleinsavoldat a 3--tdibenzo(a,d)-l,4-ciklohepliadién-5-iloxi]-8-oktilnortropán maleátot választja ki. A sót etanoléter elegyből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 136—137 C°. Analízis: (C34N4SNO5). Számított: C:.74,559/,,. H:.8,28% N: 2,56% Talált: C: 74,9 % H: 8,5 % N: 3,1 % III. példa: 3-[dibenzo(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]-8--benzilnortropán előállítása. 60 ml vízmentes benzolban 9,6 g 3-[dibenzo(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]nortropánt oldunk és ehhez 60 C°-on 2,6 g benzilbromid 10 mel vízmentes benzolban készített oldatát ad-A keveréket 17 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A benzolt ezt követőén csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a lehűtött maradékhoz pedig étert adagolunk. A 3-[dibenzo-5 (a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]nortropán oldhatatlanul maradt hidrogénbromid sóját eltávolítjuk. A nem benzilezett kiindulási anyagot 40 ml benzol, 11 ml piridin és 3 ml acetilklorid hozzáadása útján acetilezzük. A keveréket 1 10 óra hosszat keverjük, vizet adunk hozzá, a benzolos fázist leválasztjuk és ismételten vízzel mossuk. Nátriumszulfáton való szárítás, és a szárítószer kiszűrése után a benzolt ledesztilláljuk. A szabad bázist éterben oldjuk és éteres 15 maleinsavoldatot adunk hozzá. A 3-(dibenzo{a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]-8-,

benzilnortropán maleátsó válik ki és szűréssel elkülöníthető. A terméket etanol-éter elegyből való kristályosítással tisztíthatjuk. A maleátsó olvadás-20 pontja 175—178 C°. Analízis (CssHsgNOg). Számított: C: 75,42% H: 6,71% N: 2,66% Talált: C: 75,9 % H: 6,8 % N: 2,7 % 25 IV. példa: a) N-(béta-feniletil)-nortropin előállítása. 3 g N-karboxinortropint 25 ml metanolban 30 oldunk. Az oldatot 10 percig 50 C°-ra melegítjük fel. Ezt követően lehűtjük és ehhez 10 g fenilacetaldehidet adunk 100. ml metanolban. A keveréket hidrogénnel és Raney nikkel katalizátor jelenlétében 30 órán keresztül redukál-3S juk. A képződő oldatot leszűrjük és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. Éteres sósavoldato-t adunk hozzá, amikor is az N-(béta~femletil)nortropin sósavas sója kiválik. A szilárd anyagot leszűrjük és háromszor mossuk egyenként 25 40 ml vízmentes éterrel. A só olvadáspontja Í98 C°, és előzetes tisztítás nélkül felhasználható a következő reakciólépésben. b) 3-[dibenzo(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]-8-(béta-feniletil)nortropán előállítása. 45 3 g N-(béta-feniletil)nortropinhidrokloridot 20 ml vízben oldjuk. Nátronlúg hozzáadásával az oldatot erősen meglúgosítjuk, majd éterrel extrahaljuk. Az éteres oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk és szűrés után a' szüredéket be-50 töményítjük, miközben az oldószer legnagyobb részét lepároljuk. Á maradékot 75 ml ortodiklórbenzolban oldjuk. 1,25 g dibenzo(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-ilkloridot feloldunk 75 ml vízmentes ortodiklórben-55 zolban és az előbbi oldathoz adagoljuk 100 C°-on olyan sebességgel, hogy a hozzáadás kb. 1 óra alatt fejeződjön be. Az előbbi hőmérsékleten további 1 óra hosszat tartjuk a reakcióelegyet. Hűtés után az N-(béta-feniletil)nortro-60 pin hidrokloridja kiválik, ha 100 ml vízmentes étert adagolunk be. Desztilláció útján az étert és a diklórbenzolt eltávolítjuk. A maradékot acetonban oldjuk. Az oldás után éteres maleinsavoldatot adagolunk be, amikor is a 3-(di-6f benzo(a,d)-l,4-ci;

kloheptadién-5-iloxi)-8-(béta-fe-3