152157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, N-szubsztituált 3-[dibenzo(a,d)-1,4-cikloheptadién-5-iloxi]nortropánok, ezek sóinak és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
152157 niletil)-nortropánma]eát nyerhető ki kristályos formában. A só tisztítása etanol/éter elegyből való kristályosítás útján történhet. A maleát olvadáspontja 205—207 C°. Analízis (C3 4H3 7 N0 5 ). Számított: C: 75,67% H: 6,91% N: 2,59% Talált: C: 75,4 o/„ H: 6,9 % N: 2,7 % A találmány szerinti előállított, N-szubsztituált 3-[dibenzo(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]nortropánok, ill. sóik különböző módszerekkel alakíthatók át gyógyászati adagolásra alkalmas formára, célszerűen gyógyászati alkalmazásra megfelelő hordozóanyaggal való kombináció útján. Amennyiben az indikálás megengedi, a perorális adagolásra alkalmas készítményeket részesítjük előnyben, különösképpen pedig a .tablettákat, pilulákat és kapszulákat, amelyek egy vagy több találmány szerinti új vegyületet tartalmaznak hatóanyagként. A tabletták és pilulák szokásos módon állíthatók elő, mimellett egy vagy több gyógyászati gyakorlatban bevett hígítószert vagy segédanyagot, mint laktózt vagy keményítőt alkalmazunk, ezenkívül pedig csúsztató anyagot, mint magnézium- vagy kálciumsztearátot is adhatunk a készítményekhez. A kapszulákat valamely abszorbeálható anyagból, pl. zselatinból állíthatjuk elő, melyek a hatóanyagot önmagában vagy valamely szilárd vagy folyékony hígítóanyaggal elkeverve tartalmazzák. Ha a helyi érzéstelenítő hatás alkalmazása lép különösképpen előtérbe, akkor a parenterális adagolási formákat választjuk. Ilyen esetben a hatóanyagot szuszpenzió vagy emulzió formájában steril vízben, vagy egyéb injekciós adagolásra alkalmas formára alakítjuk át. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a hatóanyagot egy növényi olajban, mint olívaolajban bekebelezzük vagy pedig steril oldatot állítunk elő a hatóanyagból valamely szerves oldószerben. A következő példákban kétféle gyógyászati készítmény összetételét ismertetjük. V. példa: 4 mg 3-[dibenzo(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]-8-benzilnortropán hatóanyagot tartalmazó tablettákat a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos módszerekkel, az alább megadott anyagokból és mennyiségi arányokban állítjuk elő: 3-[dibenzo(a,d)-l,4-cikloheptadi én-5-iloxi] -8-benzilnortropánmaleát 0,8 kg laktóz 30,20 kg keményítő 8,19 kg Na2 HOP 4 -2H 2 0 0,35 kg KH2 P0 4 0,06 kg magnéziumsztearát 0,40 kg 10 15 Kívánt esetben színezőanyagokat is alkalmazhatunk. Ha a fenti mennyiségekkel dolgozunk, úgy 200 000 tablettát lehet előállítani. VI. példa: Injekcióoldatot az alábbi komponensekből állíthatunk össze: 3-[dibenzo(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]-8-etilnortropáncitrát 15 g Na2 HP0 4 -2H 2 0 60,0 g KH2 P0 4 , 8,5 g nátriumk^rid 103,5 g steril vízzel kiegészítjük 15 l-re A fenti mennyiség kb. 6800 ampulla készítéséhez elegendő, ezek a hatóanyagot 0,1%-os koncentrációban tartalmazzák. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletnek megfe-20 lelő N-szubsztituált 3-[dibenzo(a,d)-l,4-cikloheptiadiénj5-üoxi]nórtropánszármazékok és nem toxikus savas addíciós sóinak előállítására, mely képletben Rt és R 2 hidrogént, halogént, 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot, R3 pedig 2—8 25 szénatomszámú alkilcsoportot vagy oly aralkilvagy hidroxialkilcsoportot jelent, amelynek alkilrésze legfeljebb 8 szénatomszámmal bír, azzal jellemezve, hogy A) a (II) általános képletű N-szubsztituált 30 nortropint, amely képletben R3 jelentése a fentebbiekkel egyező, míg M hidrogént vagy alkálifématomot jelent, valamely (III) általános képletű dibenzocikloheptán vegyülettel, mely képletben Rx és R 2 és Hal jelentése a fenteb-35 biekkel egyező, reagáltatjuk, vagy B) valamely (VII) általános képletű vegyületet, amely képletben Rx és R 2 jelentése a fentebbiekkel egyező, valamely R3 —Hal vegyülettel, melyben Hal halogénatomot jelent, míg R3 40 jelentése a fentebbiekkel egyező, reagáltatjuk, vagy C) valamely (VIII) ^talános képletű vegyületet, amely képletben Úx és R 2 jelentése a fentebbiekkel egyező, míg R3 ' 1—7 szénatomszámú 45 alkilcsoportot jelent, vagy oly aralkil- vagy hidroxialkil-esoportot, amelyben az alkilrésze legfeljebb 7 szénatomszámú, karbonilcsoportját —CH2 -csoporttá redukáljuk, vagy D) valamely (IX) általános képletű vegyüle-50 tet, amely képletben Rí és R^ jelentése a fentebbiekkel egyező, míg R4 hidrogént vagy karboxil-csoportot jelent, redukáló körülmények között valamely (VI) általános képletű vegyülettel, amely képletben R3' a fentebbi jelentéssel 55 bír, reagáltatjuk, majd az így kapott terméket ismert módon savas addíciós sókká alakítjuk át. 2. Az l/A igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely iners vízmentes szerves oldószer„ ben végezzük. 3. Az l/A és 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, ha M hidrogént jelent, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely savkötő anyagot tartalmazó anyag jelenlétében 65 végezzük. é
