152157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, N-szubsztituált 3-[dibenzo(a,d)-1,4-cikloheptadién-5-iloxi]nortropánok, ezek sóinak és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
I 152157 ténő reagáltatása útján lehet előállítani, amelyben Rj és R2 a fenti jelentéssel rendelkezik, míg Hal halogénatomot éspedig klóratomot jelent. Az éterezési reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy a reakciókomponenseket valamely iners vízmentes oldószerben, mint benzolban, toluolban vagy xilolban hevítjük. Ajánlatos üyen esetben savlekötőszer alkalmazása is. Savlekötőszerként valamely tercier amin', mint trialkilamin, pl. tributilamin használható fel. A (II) általános képlet szerinti N-helyettesített nortropin-származékok előállítása különbözőképpen történhet. Példaképpen megemlítjük, hogy módosított tropinszintézist alkalmazunk, miszerint metilamin helyett az R3NH 2 általános képletű amint használjuk fel, amelyben R3 jelentése a fentebbivel egyező. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagként használt nortropin-származékot készíthetjük továbbá úgy is, hogy nortropint valamely (IV) általános képlet szerinti savhalogeniddel — mely képletben R3' valamely 1—7 szénatomszámú alkilcsoportot, vagy oly aralkil- vagy htdroxialkil-csoportot jelent, amelyben az alkilhelyettesítő szénatomszáma legfeljebb 7, reagáltatjuk, és a képződött (V) általános képlet szerinti savamidet ismert módon, pl. litiumalumíniumhidrid segítségével valamely közömbös oldószerben, mint éterben vagy tetrahidrofuránban redukáljuk. A (II) általános képlet szerinti nortropinszármazék előállítására eljárhatunk úgy is, hogy nortropint, melynek hidroxilcsoportját kívánt esetben pl. acilezőszerrel való reakcióval blokírozzuk, valamely (VI) általános képlet szerinti aldehiddel reagáltatjuk, melyben R3' fenti jelentéssel rendelkezik, egyidejű redukció közben. Az ilyen reduktív amináláshoz célszerűen katalitikus redukciót alkalmazunk, pl. Raney nikkel felhasználásával. A találmány szerinti eljárással készíthető vegyületek előállítására további kiviteli módként azt a lehetőséget vázoljuk, hogy a (VII)' általános képletű vegyületek, amely képletben Rt és R2 a fenti jelentéssel rendelkezik, nitrogénatomján levő hidrogént valamely 2—8 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy oly aralkilvagy hidroxialkilcsoporttal helyettesítjük, amelynek alkilrésze 1-^-7 szénatomszámú. Egy ilyen szubsztitúciós reakció pl. valamely R3 Hal képletű vegyülettel, mely képletben R3 jelentése a fentebbiekkel egyező, míg Hal halogénatomot jelent, eszközölhető. Ilyen reakció lefolytatására célszerűen valamely iners vízmentes szerves oldószert, mint benzolt, toluolt vagy xilolt használunk fel. Az alkilezés, aralkilezés vagy hidroxialkilezés oly módon is kivitelezhető, hogy a (VII) általános képletű vegyületet, valamely (IV) általános képletű savhalogeniddel reagáltatjuk, ezt követően pedig a képződött (VIII) általános képletű savamid karbonilcsoportját, melyben R"i, R2 és R 3 a fentebbi jelentéssel rendelkezik, redukciónak vetjük alá. Az előbbi módszer változataképpen úgy. is eljárhatunk, hogy a savhalogenid helyett a (VI) általános képletű aldehidet használjuk fel, és a reakciópartnereket redukáló körülmények között egymással reagáltatjuk. Ilyen esetben cél-5 szerűen katalitikus redukciót alkalmazunk, mimellett Raney nikkelt előnyösen használhatjuk katalizátorként. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sóit ismert módon nyerhetjük. Így ÍO pl. a megfelelő bázisokat valamely alkalmas oldószerben, mint dietiléterben valamely kívánt sav ekvivalens mennyiségével kezelhet* jük. Általában ilyen esetben a só válik ki, amelyet szűréssel elkülöníthetünk. 15 Gyógyászati alkalmazásra célszerűen az (I) általános képlet szerinti vegyület sóját használjuk fel. Nem toxikus sók előállítására általában a szervetlen savak, mint a halogénhidrogénsavak, különösen sósav és brómhidrogénsav, vala-20 mint szerves savak, mint az oxálsav, maleinsav, fumársav, ecetsav, citromsav, bórkősav, tejsav és embonsav váltak be. A következő példákban a találmány szerinti eljárás részleteit világítjuk meg. 25 30 I. példa: a) N-etilnortropin előállítása. N-etilnortropint redukcióval állítjuk elő N-etilnortropinonból K. Nádor et al. Arzneimittelforschung c. folyóiratban 12, 305. (1962.) megjelent cikke nyomán, ez N-izopropilnortro-35 pinra Van leírva. 31 g N-etil-nortropinont 200 ml etanolban oldunk. A redukció, ideje 6 óra, mikor is a kezdetben a hidrogénnyomást 45 atm-án tartjuk. Katalizátorként 8 g Raney nikkelt használunk fel. 40 Miután a redukcióC befejeztük, a katalizátort szűréssel, az etanolt pedig desztillációval különítjük el. A maradékot petroléterből (forrpontja 80—100 C°) kristályosítjuk. Az N-etilnortropin olvadáspontja 77 C°, hozam 64%. 45 b) 3-[dibenzo(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]-8-etilnortropán előállítása. 10 g etilnortropint 150 ml vízmentes ortodiklórbenzolban oldunk. A keveréket 100 C°-ra melegítjük fel, majd 150 ml ortodiklórbenzol-59 ban oldott 7,31 g dibenzo(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-ilkloridot adagolunk hozzá 1,5 óra leforgása alatt. Az emelt hőmérsékletet 2 óra hosszat tartjuk. Hűtés után 200 ml vízmentes étert adunk hozzá és az N-etilnortropin hidro-55 kloridját szűréssel különítjük el. Az oldószereket desztillálással eltávolítjuk, a maradékot pedig acetonban oldjuk. Citromsav felesleg hozzáadásakor csapadék képződik. A csapadékot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. A ho-60 zam 3-[dibenzo(ia,d)-l,4-cikloheptaddén-5-il.oxi]-8-etMinortrotropáncitrátra 90%, a só olvadáspontja 162-164 C°. Analízis (C^HasAN). Számított.: C: 66,79% H: 6,91% N: 2,60% es Talált: C: 66,5 % H: 6,9 % N: 2,8 % 2