152157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, N-szubsztituált 3-[dibenzo(a,d)-1,4-cikloheptadién-5-iloxi]nortropánok, ezek sóinak és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

I 152157 ténő reagáltatása útján lehet előállítani, amely­ben Rj és R2 a fenti jelentéssel rendelkezik, míg Hal halogénatomot éspedig klóratomot je­lent. Az éterezési reakciót célszerűen úgy vé­gezzük, hogy a reakciókomponenseket valamely iners vízmentes oldószerben, mint benzolban, toluolban vagy xilolban hevítjük. Ajánlatos üyen esetben savlekötőszer alkalmazása is. Sav­lekötőszerként valamely tercier amin', mint tri­alkilamin, pl. tributilamin használható fel. A (II) általános képlet szerinti N-helyettesí­tett nortropin-származékok előállítása különbö­zőképpen történhet. Példaképpen megemlítjük, hogy módosított tropinszintézist alkalmazunk, miszerint metilamin helyett az R3NH 2 általános képletű amint használjuk fel, amelyben R3 je­lentése a fentebbivel egyező. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyag­ként használt nortropin-származékot készíthet­jük továbbá úgy is, hogy nortropint valamely (IV) általános képlet szerinti savhalogeniddel — mely képletben R3' valamely 1—7 szénatom­számú alkilcsoportot, vagy oly aralkil- vagy htdroxialkil-csoportot jelent, amelyben az alkil­helyettesítő szénatomszáma legfeljebb 7, reagál­tatjuk, és a képződött (V) általános képlet sze­rinti savamidet ismert módon, pl. litiumalumí­niumhidrid segítségével valamely közömbös ol­dószerben, mint éterben vagy tetrahidrofurán­ban redukáljuk. A (II) általános képlet szerinti nortropinszár­mazék előállítására eljárhatunk úgy is, hogy nortropint, melynek hidroxilcsoportját kívánt esetben pl. acilezőszerrel való reakcióval blokí­rozzuk, valamely (VI) általános képlet szerinti aldehiddel reagáltatjuk, melyben R3' fenti je­lentéssel rendelkezik, egyidejű redukció köz­ben. Az ilyen reduktív amináláshoz célszerűen katalitikus redukciót alkalmazunk, pl. Raney nikkel felhasználásával. A találmány szerinti eljárással készíthető ve­gyületek előállítására további kiviteli módként azt a lehetőséget vázoljuk, hogy a (VII)' általá­nos képletű vegyületek, amely képletben Rt és R2 a fenti jelentéssel rendelkezik, nitrogén­atomján levő hidrogént valamely 2—8 szén­atomszámú alkilcsoporttal vagy oly aralkil­vagy hidroxialkilcsoporttal helyettesítjük, amelynek alkilrésze 1-^-7 szénatomszámú. Egy ilyen szubsztitúciós reakció pl. valamely R3 Hal képletű vegyülettel, mely képletben R3 jelen­tése a fentebbiekkel egyező, míg Hal halogén­atomot jelent, eszközölhető. Ilyen reakció le­folytatására célszerűen valamely iners vízmen­tes szerves oldószert, mint benzolt, toluolt vagy xilolt használunk fel. Az alkilezés, aralkilezés vagy hidroxialkilezés oly módon is kivitelezhető, hogy a (VII) álta­lános képletű vegyületet, valamely (IV) általá­nos képletű savhalogeniddel reagáltatjuk, ezt követően pedig a képződött (VIII) általános képletű savamid karbonilcsoportját, melyben R"i, R2 és R 3 a fentebbi jelentéssel rendelkezik, redukciónak vetjük alá. Az előbbi módszer változataképpen úgy. is eljárhatunk, hogy a savhalogenid helyett a (VI) általános képletű aldehidet használjuk fel, és a reakciópartnereket redukáló körülmények kö­zött egymással reagáltatjuk. Ilyen esetben cél-5 szerűen katalitikus redukciót alkalmazunk, mi­mellett Raney nikkelt előnyösen használhatjuk katalizátorként. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sóit ismert módon nyerhetjük. Így ÍO pl. a megfelelő bázisokat valamely alkalmas oldószerben, mint dietiléterben valamely kí­vánt sav ekvivalens mennyiségével kezelhet* jük. Általában ilyen esetben a só válik ki, amelyet szűréssel elkülöníthetünk. 15 Gyógyászati alkalmazásra célszerűen az (I) általános képlet szerinti vegyület sóját használ­juk fel. Nem toxikus sók előállítására általában a szervetlen savak, mint a halogénhidrogénsa­vak, különösen sósav és brómhidrogénsav, vala-20 mint szerves savak, mint az oxálsav, malein­sav, fumársav, ecetsav, citromsav, bórkősav, tejsav és embonsav váltak be. A következő példákban a találmány szerinti eljárás részleteit világítjuk meg. 25 30 I. példa: a) N-etilnortropin előállítása. N-etilnortropint redukcióval állítjuk elő N­-etilnortropinonból K. Nádor et al. Arzneimit­telforschung c. folyóiratban 12, 305. (1962.) megjelent cikke nyomán, ez N-izopropilnortro-35 pinra Van leírva. 31 g N-etil-nortropinont 200 ml etanolban oldunk. A redukció, ideje 6 óra, mikor is a kezdetben a hidrogénnyomást 45 atm-án tartjuk. Katalizátorként 8 g Raney nik­kelt használunk fel. 40 Miután a redukcióC befejeztük, a katalizátort szűréssel, az etanolt pedig desztillációval külö­nítjük el. A maradékot petroléterből (forrpontja 80—100 C°) kristályosítjuk. Az N-etilnortropin olvadáspontja 77 C°, hozam 64%. 45 b) 3-[dibenzo(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]­-8-etilnortropán előállítása. 10 g etilnortropint 150 ml vízmentes ortodi­klórbenzolban oldunk. A keveréket 100 C°-ra melegítjük fel, majd 150 ml ortodiklórbenzol-59 ban oldott 7,31 g dibenzo(a,d)-l,4-ciklohepta­dién-5-ilkloridot adagolunk hozzá 1,5 óra le­forgása alatt. Az emelt hőmérsékletet 2 óra hosszat tartjuk. Hűtés után 200 ml vízmentes étert adunk hozzá és az N-etilnortropin hidro-55 kloridját szűréssel különítjük el. Az oldószere­ket desztillálással eltávolítjuk, a maradékot pe­dig acetonban oldjuk. Citromsav felesleg hozzá­adásakor csapadék képződik. A csapadékot le­szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. A ho-60 zam 3-[dibenzo(ia,d)-l,4-cikloheptaddén-5-il.oxi]­-8-etMinortrotropáncitrátra 90%, a só olvadás­pontja 162-164 C°. Analízis (C^HasAN). Számított.: C: 66,79% H: 6,91% N: 2,60% es Talált: C: 66,5 % H: 6,9 % N: 2,8 % 2

Next

/
Thumbnails
Contents