152149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek előállítására
9 szűrjük és- a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml '2n metanolos sósavban feloldjuk és az oldatot vákuumban újra bepároljuk. Metanol/éteres átkristályosítás után 9,2 g Na-oktiloxikarbonil-L-Orn-L-0,rn-OCH3 .2eCl-t 5 kapunk, olvadáspont (bomlás közben) 206—211 C°; [«]26D == —I6,i8° (0,99 metanolban). 3. példa: 10 Na-lauriloxikarbonil-(Ny-Z)-D-Dab-OH , . 28,7 g (0,154 mol) laurilalköholt 250 ml benzolban feloldunk és azeotróp desztillációval víztelenítjük. Ezután 60 C°-on, kavarás közben 15 21,2 ml (0,3 mol) elfolyósított foszgént desztillálunk be''és az elegyet ezt követően még 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten kavarjuk. A benzol félét ezután nitrogénáramban ledesztilláljuk, a fölös foszgén és sósav eltávolítására és végül 20 a maradékot vákuumban súlyállandóságig bepároljuk. 36,2 g lauriloxikarbonilkloridot kapunk olajos maradék alakjában, melyet nem tisztítunk tovább. 160 ml nátronlúgban és 50 ml acetonban ol- 29 dott 36,6 g (145 mmol) H-(JNTy-Z)-D-Dab-OH-hGZ kavarás közben, 5 C°-on egyidejűleg 36,2 g (145 mmol) lauriloxikarbonilkloridot és 145 ml In nátronlúgot csepegtetünk (kb. 35 percig). Az elegyet további 30 percig kavarjuk, azután 3n 30 sósawaL megsavanyítjuk és kétszer eceteszterrel extraháljuk. Az eceteszteres oldatot kétszer In sósavval és kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és végül vákuumban besűrítjük. A bepárlási maradék kevés vízzel el- 35 dörzsölve kristályosodik és hexánban átkristályosítjuk. 53,5 g Na-lauriloxikarbonil~(Ny-Z)-D-Dab-OH-t kapunk, olvadáspont 69—72 C°; [a]24D = +7,88° (1,00 metanolban). 4Q Na-lauriloxikarbonil-(Ny-Z)-D-Dab-(3Sry-Z)^D-Dab-OCHa 23 g (76 mmol) finoman porított H-i(Ny-Z)-D-Dab-OCH3.HCl-t 50 ml kloroformban szusz- 45 pendálunk és 11,2 ml (76 mmol) trietilamint adunk hozzá, erősen rázzuk és 200 ml étert adunk hozzá. Az elegyet 20 percig jégfürdőben tartjuk, majd a kivált trietilammoniurnkloridot lenuccsoljuk. 50 35 g (76 mmol) N«-lauriloxikarbonil-(Ny-Z)-D-Dab-OH-t 150 ml abszolút tetrahidrofurán. ban feloldunk, az oldatot 5—10 C°-ra lehűtjük és kavarás közben 13 g (76 mmol) 95%-os karbonildiimidazolt adunk hozzá. 30 perces káva- 55 rás után az előző bekezdés szerint előállított oldatot hozzáadjuk és az elegyet 4 óra hosszat közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. Vákuumbepárlás után a maradékot jégeeetben felvesszük és az eceteszteres oldatot háromszor In 60 sósavval és egyszer vízzel mossuk (a fázisok johb elválasztása céljából kevés metanol hozzáadásával). Most nátriumszulfáton szárítunk és vákuumban besűrítünk. Kloroform/petroléteres átkristályosítás után 18,9 g Na-lauriloxikarbonil- 65 10 -(My-Z)-D-Dab-(NT-Z)-D-Dab-OCH8 -at kapunk, olvadáspont 107--109 C°; [<*P*D = +19,7° (0,99 metanolban). Na-lauriloxikarbonil-D-Dab-D-Dab-OCH3 .2HCl 17,5 g (24,5 mmol) Na-lauriloxikarbonil-(Ny-Z)-D-Dab-(Ny-Z)-D-Dab-OCH3-at 200 ml jégecetben enyhe melegítéssel feloldunk és 5 g 5%-os palládiumszén jelenlétében hidrogenolizálunk,' míg a hidrogénezés 1,2 liter hidrogén felvétele után megszűnik. Az oldatot a katalizátorról leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, az olajos maradékhoz 60 ml 2n metanolos sósavat adunk és újból bepároljuk. Metanol/éteres átkristályosítással 8,1 g kromatográfiailag tiszta Na-lauriloxikarbonil-D-Dab-tí-Dab-OOH3.2HCl-t kapunk, olvadáspont 1*88—194 C°; M25 D = = +17,4° (1,00 metanolban). 4. példa: na-formil-(Ne-Z)-L-Lys-(Ns-Z)-L-Lys-OCH3 26,3 g N«-formil-(Ní-Z)-L-Lys-OH-t [J. Amer. Chem. Soc. »2. 3727 (I960)} 150 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldunk és kavarás közben —10 C°-on 13,8 g karbonildiimidazolt adunk hozzá. 30 perc elteltével 50 ml tetrahidrofuránban oldott (28 g hidrokloridból trietilaminnal felszabadított) H-(N£-Z)-L-Lys-QCH3 -at adunk hozzá és további 4 óra hosszat közönséges hő- . mérsékleten tovább kavarjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot eceteszterben felvesszük és az eceteszteres oldatot jéghideg 1 mólos borkősavval, jeges vízzel, 10%-os káliumhidrogénkarbonát oldattal és telített nátriumklorid oldattal mossuk. Ezután az eceteszteres oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott Na-formil-(Ne-Z)-L-Lys-J(Ne-Z)-L-Lys-€X:H3 aceton/éterben 147—149 C°-on olvad; [a]2a D = —16,9° (c = 1,0 metanolban). Na-formil-<N£-Z)-L-Lys-(Ní-Z)-L-Lys-OCH3 deformilezése 40 g N«-formil-4(Ns-Z)-L-Lys-(N«-Z)KL-Lys-QCHj-at 150 mi metanolban oldunk. Az oldatot közönséges hőmérséklet» hűtjük, kb. 300 ml sósavgáz/metanolt (4n) adunk hozzá és 6 óra hosszat állani hagyjuk. Ezután az oldatot 40 C°-om bepároljuk, a maradékot metanolban feloldjuk és az oldatot újra bepároljuk. Ez a műveletet még háromszor megismételjük. Végül olajos nyersterméket kapunk, melyet közvetlenül tovább feldolgozunk. N«-mirisztiloxikarbonil-(N*-Z)L-Lys-(Ní-Z-L-Lys-OCH3 A kapott nyerstermék 40,5 g-ját kb. 200 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és a bázis felszabadítása céljából 22 ml trietilamint adunk hoz-5
