152101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, pregnán-sorbeli 16-alkilszteroidok előállítására
3 -csoport átmeneti megvédése mellett is. amikor is ez utóbbi csoportból enol-étert, ketált, dienamint vagy más védőcsoportot tartalmazó származékot képezünk. A 20-keto-csoport redukciója, akár a 3-keto-csoport egyidejű redukciójával, amennyiben ilyen csoport jelen van, akár enélkül, pl. valamely alkálifém-bórhidrid vagy alkálifém-aluminiumhidrid segítségével vagy katalitikus hidrogénezéssel vagy Meerwin—Pondorf redukcióval, vagy valamely alkálifémmel cseppfolyó? ammónia vagy valamely alkohol jelenlétében folytatható le. A 20-keto-csoport redukálása esetén termékként rendszerint az alfa- és béta-izomér elegyét kapjuk, amelyben az utóbbi izomer van túlnyomólag jelen. Az izomérelegy szétválasztása a szokásos módszerekkel, pl. kristályosítással és/vagy kromatográfiával történhet. A kapott zl? -3-keto-16-alkil-20-hidroxi-pregnén vegyületet azután adott esetben észterezhetjük a 20-helyzetben. Az észterezés valamely alifás, aromás vagy aralifás karbonsavval vagy ilyen savak funkcionálás származékaival történhet. Előnyösen egy 1—18 szénatomos savat, mint ecetsavat, valeriánsavat. trimetilecetsavat, . kapronsavat, önantsavat, kaprilsavat, palmitinsavat, sztearinsavat, béta-fenilpropionsavat, borostyánkősavat, vagy ftálsavat alkalmazhatunk észterezőszerként. Az 1,2 és/vagy 6,7-szénatomok közé kettőskötést is vihetünk be. Az 1,2-kettőskötés mikrobiológiai vagy kémiai úton alakítható ki, pl. Corynebacterium simplex, vagy pedig szeléndioxid vagy diklór-dicián-kinon segítségével. A 6- és 7-béta-szénatomok közötti kettőskötés pl. klóranillal való kezelés útján alakítható ki. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 15 g 16-alfa-metil-pregn-'5-én-3-béta-01-20-ont 500 ml metanolban oldunk, az oldatot 20 G° hőmérsékletre hűtjük, majd adagonként hozzáadott 5 g nátriumbórhidriddel kezeljük, miközben a hőmérsékletet külső hűtés segítségével 25 C° alatt tartjuk. 2 óra múlva a bórhidrid feleslegét 20 ml ecetsav óvatos hozzáadása útján elbontjuk, a vízzel lecsapott terméket leszűrjük, vízzel alaposan mossuk, megszárítjuk és metanolból átkristályosítjuk; ilymódon -6,95 g 16-alfa-metil-pregn-5-én-3-béta-20-béta-diolt kapunk. A kristályosítási anyalúgból második generációként további 4,26 g terméket, majd harmadik generációként ugyanezen -vegyület 2,1 g-nyi, valamivel kevésbé tiszta adagját kapjuk, 5,8 g 16-alfa-metil-pregn-4-én-3-'béta-20-béta-diolt 58 ml toluol és 29 ml ciklohexán elegyében oldunk és .a kapott oldatot lassan desztilláljuk mindaddig, míg vízmentessé nem válik. A desztillációt ekkor megszakítjuk és 3,6 g alumínium-izopropilát 13 ml toluollal készített ol-4 datát adjuk 5 perc alatt a csaknem forrásban levő oldathoz. Ezután az oldatot 35 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd' lehűtjük, Rochelle-só (8,5 g) vízzel (30 ml) készített oldatával kezeljük, majd vízgőzzel desztilláljuk mindaddig, míg a vízgőzzel illékony anyagoktól mentessé nem tettük az oldatot. A kapott 5,5 g szilárd anyagot leszűrjük, összezúzzuk és megszárítjuk, majd éterben oldjuk, az oldatot rövid szilikagél-oszlopon átszűrjük. Az eluátumot és a mosófolyadékokat egyesítjük, bepároljuk és acetonhexán elegyből kristályosítjuk; 3 g l<6-alfa-metil-pregn-4-én-20-béta-ül-3-ont kapunk; AmaX == 240 millimikron, s = 16,500, A 16-alfa-metil-pregn-4-én-20-béta-01-3-ont éjjelen át ecetsavanhidriddel kezeljük 20 C°-on, piridines közegben, majd a terméket vízzel vkicsapjuk és metanolból átkristályosítjuk; ilymódon 16-alfa-metil-pregn-4-én-20-béta^01 -3-on-acetáthoz jutunk. A 16-alfa-metil-pregn-4-én-20-béta-01-3-ont piridinben propionsavanhidriddel kezeljük 20 C° hőmérsékleten és éjjelen át állni hagyva á reakcióelegyet, a terméket vízzel kioldjuk és metanolból kristályosítjuk, ilymódon 16-alfa-metil-pregn-4-én-2O-bétaJ01—3-on-propionátot kapunk. 16-a]fa-meti-l-pregn-4-én-20-bétaJ01-3-ont piridin és aceton 1:1 arányú elegyében oldunk és az oldatot 0 C° alatti hőmérsékletre hűtjük le. Az oldathoz hűtés és keverés közben fenil-propionilkloridot adunk cseppenként, majd az oldatot 24 óra hosszat 4 C° hőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután jeget adunk hozzá és a terméket éterrel extraháljuk. Semleges alumíniumoxidon történő kromatografálás, valamint metanolból történő átkristályosítás után 16-alfa-metil-pregn-4-én-20-béta-ol-on-fenilproprionátot kapunk. l'6-alfa-metil-pregn-4-én-20-béta-ol-3-ont piridin és aceton 1:1 arányú elegyében oldunk és az oldatot 10 C° alatti hőmérsékletre hűtjük le. Ezután dekanoil-kloridot adunk cseppenként, keverés és további hűtés közben, majd az elegyet 24 óra hosszat hagyjuk 4 C° hőmérsékleten állni. Ezután jeget adunk hozzá és a terméket éterrel extraháljük. A megszárított kivonat kromatografálása és a termék metanolból történő átkristályosítása után 16-alfa-metil-r -pregn-4-én-20-béta-ol-3-on dekanoátot kapunk. li6-alfa-metil-pregn-4-én-20^béta-ol-3-ont piridinben oldunk és az oldatot átkristályosított borostyánkősavanhidriddel kezeljük.. Az elegyet 18 napig hagyjuk állni 20 C° hőmérsékleten, majd jégre öntjük és 2 n sósavoldattal éppen megsavanyítjuk. A kivált szilárd terméket éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel, majd 2,5%os nátriumfoszfáttal, végül pedig ismét vízzel semlegesre mossuk. A hemiszukcinátot a változatlan kiindulóanyagból állítjuk elő, olymódon, hogy az éteres oldatot káliumkarbonátoldattal extraháljuk, a karbonátos kivonatot azpnnal beleuntjuk 1/3 n sósavoldatba, amikor is a sav leválik, ezt lészűrjük, mossuk, megszárítjuk és éter és hexán elegyéből kristályosítjuk; ilymó-2
