152067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-diaril-4-alkil-3,5-dioxo-pirazolidinok előállítására

152067 5 8 propionaldehLddol, butiraldehiddel vagy valeraldehiddcl, vagy pedig megfelelő telítetlen aldehidekkel, mint krotonaldehiddel kondenzáljuk, pl. jégecetbén való forralás útján és az így kapott 4-alkilidén-, 'ill. 4-alkenilidén-vegyületet hidrogénezéssel alakítjuk át a kívánt (II) vagy (III) általános képletű kiindulóanyaggá. A szemiciklusos kettőskötésnek és az esetleg szintén jelenlevő gyűrűnkívüli kettőskötésnek ez a hidrogénezése adott esetben a hidrogenolízissel egyidejűleg folytatható le; a 4-helyzetű helyettesítő bevitelének ez a módszere nincsen az Rj helyén arilmetil- vagy diarilmetil-csoportot tartalmazó vegyületekre korlátozva. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új vegyületek alkálihidroxidokkal vízben eléggé jól vagy igen jól oldódó egybázisú sókat képeznek. Az ilyen sók oldatait oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű új vegyületeket a számított mennyiségű alkálilúgban, vagyis lítium-, nátrium- vagy káliumhidroxid oldatban oldjuk. Az (I) általános képletű új vegyületek alkálikarbonát oldatokban is oldódnak. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket, ill. azok alkálisóit vagy szerves bázisokkal, mint dimetilaminoetanollal, dietilaminoetanollal vagy piperazinnal képezett sóit erre alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokkal kombinálva alakíthatjuk át gyógyszerekké. Az új vegyületek fentebb említett alkálisó oldatai gyengén alkalikus kémhatásúak és így jól alkalmazhatók injekciós oldatokként. Ezeket a gyógyszereket orális alkalmazás céljaira kapszulák, porok, tabletták vagy más orális beadásra alkalmas készítmények alakjában állíthatjuk elő; a készítmények előállítása pl. oly módon történik, hogy a hatóanyagként alkalmazásra kerülő új l,2-diaril-4-alkil-3,5-dioxo-pirazolidin-származékot keményítővel, tejcukorral, sztearinsavval, talkummal, magnéziumsztearáttal vagy más gyógyszerészeti vivőanyaggal keverjük. Bekeverhetők azonban ezek a hatóanyagok megfelelő olvadáspontú félszilárd anyagokba, pl. kakaóvajba is, végbélkúpok előállítása céljából. A találmány szerinti új vegyületek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: a) 125 g nátriumhidroxidot 3 liter metanolban oldunk. Az oldathoz 302 g p-benziloxi-m'-metil-azobenzolt (op. 81°) adunk, majd az elegyet nitrogén-légkörben, keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk és eközben 30 perc alatt, 5 egyenlő adagra elosztva 200 g cinkport adunk hozzá. Ezután a reakciőelegyet még kb. 15 percig tovább keverjük, míg az már • nem mutat sárgás színeződést. Ezután az elegyet leszűrjük és a szüretieket 11 mm Hg-oszlop nyomás alatt fele térfogatra pároljuk be. A maradék tartalmazza a nyers p-benziloxi-m'-rhetil-hidrazobenzolt. b) A fenti módon kapott maradékhoz 2000 ml benzolt és 1000 rnl vizet adunk. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulíáton szárítjuk, majd egy reaktor-edénybe öntjük. Kb. 1500 ml benzol ledesztillálása után egy 23 g nátriumból és 400 ml absz. etanolbcl készített és 216 g n-butilmalonsav-dietilésztert is tartalmazó nátriumetilát oldatot, adunk a desztillációs maradékhoz, majd 500 ml xilolt öntünk.az elegyhez. A reakciőelegyet azután 130—140° hőmérsékletű fürdőben 12 óra hosszat tovább hevítjük leszálló hűtő alatt, amikoris az oldószer és a szabaddá vált etanol ledesztillál az elegyből. Lehűlés után a reakciőelegyet 5° hőmérsékleten elkeverjük 1500 ml- jeges vízzel, hogy egy kétfázisú oldatot kapjunk. A vizes fázist elkülönítjük és 500—500 ml éterrel még kétszer kirázzuk, majd erélyes keverés közben sósavval kongóvörösre megsavanyítjuk. A levált kristályokat elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott l-(m-toiiI)-2-(p-benziloxi-fenil)-3,5-dioxo-4--n-butil-pirazolidin 120°-on olvad. c) 96 g j-(m-tolil)-2-(p-benziloxi-fenil)-4-n-butil-3,5-dioxo-pirazolidint 18 g nátriumhidroxid 500 ml vízzel készített oldatában oldunk és 30 g Raney-nikkel jelenlétében szobahőmérsékleten, légköri nyomás alatt hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 9 óra múlva befejeződik, amikorra az elméleti hidrogénmennyiség kb. 93%-a került felvételre. A katalizátort ezután kiszűrjük, a szüredéket éterrel kétszer kirázzuk, majd tömény sósavval kongó vörösre megsavanyítjuk. A levált reakcióterméket etilacetáttal felvesszük; az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton alaposan szárítjuk, vákuumban bepároljuk és annyi petrolétert adunk hozzá, amennyi megmaradó zavarosodás nélkül hozzáadható. Az l-(m-tolil)-2-(p-hidroxifenil)-3,5-dioxo-4-n-butil-pirazolidin lassan kikristályosodik. A termék 113°-on olvad. 2. példa: 25 g m-metil-p'-acetoxi-hidrazobenzolt 17,6 g piridin és 200 ml kloroform elegyében oldunk. Az oldathoz 0° és 5° közötti hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 19,7 g n-butil-malonsavdíklorid 100 ml kloroformmal készített oldatát. A reakciőelegyet szobahőfokon 12 óra hosszat állni hagyjuk, majd jégre öntjük. A szerves fázist külön választjuk, 0° és 5° közötti hőmérsékleten híg sósavval kirázzuk, majd 500—500 ml nátrium-karbonát oldattal kétszer extraháljuk. Ezeket a kivonatokat egyesítjük és kongóvörösre megsavanyítjuk, az ennek hatására kivált olajszerű terméket etilacetátban oldjuk, az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk és 11 mm Hg-oszlop nyomás alatt bepároljuk. Az így kapott l-(m-tolü)-2-(p-aeetoxi-fenü)-3:

5-dioxo-4-n-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3