152039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tetraciklin-sorba tartozó vegyületek előállítására

152039 13 14 -propilamint adunk. 750 mg 10%-os palládiumos aktívszén katalizátor hozzáadása után az oldatot azonnal bevisszük egy 500 ml-es nyomásálló lombikba és 3,35 atm hidrogén-nyomás alatt hidrogénezzük. A reduktív aminálási reakció 20 perc alatt lényegileg befejeződik. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk és a szüredéket csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be. Az így kapott nyers terméket éterrel kezelve elkülönítjük és megszárítjuk. A kapott terméket 40 ml metanolban szuszpendáljuk és 1 pH-érték .eléréséig sósavat adunk hozzá. A megsavanyított oldatot 3'0 percig keverjük és az e közben levált kristályos mellékterméket szűréssel eltávolítjuk. A szüredékhez trietilamint adunk, hogy 7,0 látszólagos pH-értékű oldatot kapjunk. Két üveggyöngy hozzáadása után az oldatot —9 C° hőmérsékleten 18 óra hosszat rázatjuk. Az ennek során képződött kristályos 4-dedimetilamino-4-n-propilamino-6-demetü-tetraciklint szűréssel elkülönítjük, majd kloroformmal és ezt követően éterrel mossuk. 12. példa: 4-dedimetilamino-4-metil-n-propilamino-6-dememetil-tetraciklin. 1,0 g 4-dedimetilamino-4-n-propilamino-6-demetil-tetraciklint 1,6 ml 37%-os vizes formaldehid oldattal és 50 ml metanollal elegyítünk, majd a kapott oldat pH-értékét sósavval 3,5 és 4,5 közé állítjuk be. Az oldathoz 300 mg 10%os palládiumos aktívszén katalizátort adunk és 3,36 atm hidrogén-nyomás alatt 24 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk és a szüredéket csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be. A maradékot éter segítségével elkülönítjük és megszárítjuk. A kapott nyers termék főként a 4-dedimetilamino-4-metü-n-propilarnino-6-demetil-tetraciklin két lehetséges 4-epimérjéből áll. A tiszta „természetes" konfigurációjú 4-epimért megoszlásos kromatográfiával különítjük el. 13. példa: 4-dedimetilamino-4-n-butilamino-6-demetil-tetraciklin. 3,0 g 4-hidroxi-tetracikloxidot 1Ö0 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz egy 500 ml-es lombikban 750 mg 10%-os palládiumos aktívszén katalizátort adunk. 5,7 ml n-butilamin hozzáadása után a hidrogénezést 3,35 atm hidrogén-nyomás alatt a lehető leggyorsabban megkezdjük. 20 perc múlva a reakciót megszakítjuk és a katalizátort kiszűrjük. A szüredéket csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be. Hat ilyen reakciót végeztünk párhuzamosan. A kapott nyers termékeket egyesítve 200 ml metanolban oldjuk és az oldat pH-értékét tömény sósavval 1,0-ra állítjuk be. Az oldatot ezután hidegen 30 percig keverjük és a kapott sárga színű mellékterméket, amely ezalatt kristályos alakban levált, szűréssel eltávolítjuk. A szüredék pH-értékét trietilaminnal 7,l-re állítjuk be, majd két üveggyöngy hozzáadása után

, —8 C° hőmérsékleten 18 óra hosszat rázatjuk. \ ki_ kristályosodott terméket elkülönítjük és hidR

g metanollal, majd kloroformmal, végül pedi;]' éterrel mossuk. Hozam: 3,9 g. 14. példa: 4-dedimetilamino-4-(2-hidroxietil)-amino-6-demetil-tetr aciklin. 4,0 g 4-hidroxi-tetracikloxidot 150 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz késedelem nélkül, élénk keverés közben hozzáadunk 7,0 ml 2-amino-etanolt. A kapott tiszta oldatot gyorsan átvisszük egy nitrogénnel töltött 500 ml-es lombikba, amelybe előzőleg 1,2 g 10%-os palládiumos aktívszén katalizátort adtunk. A palackot egy Paar-féle hidrogénező-készülékbe helyezzük. A redukciót 20 percig folytatjuk 3,35 atm hidrogén-nyomás alatt. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk és a szüredéket csökkentett nyomás alatt bepároljuk, amikoris maradékként viszkózus olajat kapunk. Ehhez az olajhoz 12 ml metanolt adunk és a kapott oldatot cseppenként, élénk keverés közben hozzáadjuk 270:

ml acetonhoz. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. Hozam: 4,1' g. A fenti módon kapott nyers terméket 60 ml víz és 20 ml metanol elegyében oldjuk. Az oldatot 3 ml tömény sósav gyors hozzáadásával erősen megsavanyítjuk. Az elegyet jégfürdőben egy óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szüredékhez egyszerre hozzáadunk kb. 4 ml trietilamint, hogy tiszta, alkalikus oldatot kapjunk. A pH-értéket ezután 6 n sósav oldat lassú hozzáadása útján kb. 6,:5~re állítjuk, amikoris kristályképződés következik be. Az elegyet jégfürdőben 30 percig keverjük. A terméket szűréssel elkülönítjük, 25%-os metanollal mossuk és vákuum-szárítószekrényben megszárítjuk. Hozam: 910 mg. 15. példa: 4-dedimetilammo-4(3-hidroxipropil)-amino-6-demetil-tetraciklin. 4,0 g 4-hidroxi-tetracíkloxidot 150 ml metanolban oldunk és az oldathoz késedelem nélkül élénk keverés közben hozzáadunk 8,6 ml 3--aminopropanolt. A kapott tiszta oldatot gyorsan átvisszük egy nitrogénnel töltött palackba, amelybe előzőleg 1,2 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort vittünk be. A palackot kisnyomású Paar-féle hidrogénező készülékbe helyezzük és 20 percig hidrogénezzük 3,35 atm hidrogén-nyomás alatt. A katalizátort ezután kiszűrjük és a szüredéket csökkentett nyomás alatt bepároljuk; maradékként viszkózus olajat kapunk. Ehhez az olajhoz 15 ml metanolt adunk és a kapott oldatot cseppenként, élénk keverés 10 15 20 Tr> 30 35 »0 45 50 55 60 7