152039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tetraciklin-sorba tartozó vegyületek előállítására

152039 13 13 közben hozzáadjuk 300 ml acetonhoz. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. Hozam: 4,1 g. A fenti módon kapott nyers terméket 35 ml metanolban oldjuk és tömény sósavat adunk hozzá, míg el nem érjük az 1,0 látszólagos pH-értéket. Ezután az elegyet jégfürdőben Va óra hosszat keverjük és a levált sárga iszínű mellékterméket szűréssel eltávolítjuk. A szüredék pH-értákét 5,2 látszólagos értékre növeljük trietilamin hozzáadása útján. Az elegyet jégfürdőben V2

óra hosszat keverjük, a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük és kloroformmal, majd éterrel mossuk. Hozam: 1,0 g. 16. példa: 4-dedimetilamino-4-(2-hidroxietil)-metilamino-6-demetil-tetraciklin. a) Metilezés: 3,0 g 4-dedimetilamino-4-(2-hidroxietil)-amino^6-demetil-tetraciklint 150 ml oly metanolban oldunk, amely 3 csepp tömény sósavat is tartalmaz ós 6 ml 37%-os vizes formaldehid oldatot adunk hozzá. Az. oldathoz egy 500 ml-es palackban 1,2 g 10%-os palládiumos aktívszén katalizátort adunk. Az elegyet Paarféle hidrogénező-készülékbe helyezzük és 55 C° hőmérsékleten, 3,35 atm hidrogén-nyomás alatt 17 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szüredéket csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be. A maradékot éter hozzáadásával elkülönítjük és megszárítjuk. b) Átalakítás a 4-szénatomon „természetes" konfigurációjú termékké: ezt az átalakítást lényegében ugyanolyan módon folytatjuk le, amint a 4-dedimetilamino-4-metiletilamino-6--demetil-tetraciklin esetében fentebb ismertettük. c) Tisztítás: Az előző műveletben nyert 1,0 g nyers terméket 5 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 5 ml vízzel hígítjuk és az oldat pH-értékét sósav hozzáadásával 1,0 körülire állítjuk be. Az oldatot ezután 200 mg „Darco" adszorbenssel kezeljük és leszűrjük. A szüredék pH-értékét metanolos 30%-os tri etilamin oldat hozzáadásával 3,0-ra növeljük. Az oldatot 5 ml vízzel hígítjuk és a pH-értéket 3,5-re növeljük, amikoris megkezdődik a kristályosodás. A kristályosodás folyamán a pH-értéket 3,5-nél tartjuk. Az elegyet enyhén keverjük jéggel való hűtés közben, 1 óra hosszat. A képződött kristályokat elkülönítjük, kis mennyiségű hideg hígított' metanollal mossuk és megszárítjuk. Hozam: 400 mg. 17. példa: 4-dedimetilamino-4-dietilamino-6-demetil-tetraciklin. a) Etilezés: 2,0 g 4-dedimetilamino-4~etilamino-6-demetil-tetracikiint 200 ml dioxán és 10 ml acetaldehid elegyében oldunk. Az oldathoz egy 500 ml-es palackban 8'0Q mg 10%-os palládiumos aktívszén katalizátort adunk és az elegyet 50—60 C° hőmérsékleten, 3,35 atm hidrogén-nyomás alatt 17 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szüredéket csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be. A maradékot 100 ml „Skellysolve B" oldószer és 30' ml éter elegyében szuszpendájuk, majd leszűrjük és megszárítjuk. b) Átalakítás a 4-szénatomon „természetes" konfigurációjú termékké: Az átalakítást lényegében ugyanolyan módon folytatjuk le, amint ezt fentebb a 4-dedimetilamino~4-metiletilamino-6-demetil-tetraciklin esetében ismertettük. c) Tisztítás: 3,2 g fenti módon nyert és kezelt nyers terméket 15 ml metanolban oldunk. Az oldatot 15 ml vízzel hígítjuk, miközben a pH-értéket sósav hozzáadásával 1,0 szinten tartjuk. Az oldatot ezután 500 mg „Darco" adszorbens^sel kezeljük és leszűrjük. Trietilamin lassú hozzáadása útján a szüredék pH-értékét 3,5-re növeljük. További 15 ml vízzel történő hígítás hatására a kristályosodás megindul. A kristályosodás folyamán gondoskodunk a 3,5 pH-érték fenntartásáról. Az elegyet azután jégfürdőben 2 óra hosszat keverjük. A levált terméket szűréssel elkülönítjük, kismennyiségű hideg hígított metanollal mossuk, majd megszárítjuk. 1,64 g terméket kapunk. 18. példa: 4-dedimetilamino-4-metiletilamino-6-demetil-tetraciklin. 2,0 g 4-dedimetiiamino-4-etilamino-6-demetil-tetraciklint 40 ml etilénglikol-monometiléterben („methyl-cellosoíve") oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 5 ml metiljodiddal kezeljük 24 óra hosszat; a reakció 7 ml metilszulfáltal is lefolytathatjuk, ugyancsak szobahőmérsékleten, 24 óra.hosszat. A szokásos módon feldolgozott és kinyert termék azonos a fenti 10. példa szerinti eljárás termékével. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a tetraeiklin-sorba tartozó oly vegyületek előállítására, amelyek az. A, ill. C gyűrű 4- és 6-szénatomját összekötő oxigénhidat tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a megfelelő 6-demetil-4-dimetilamino~6-hidroxi-tetraciklin vegyületet oxidáljuk és kívánt esetben a 4-dimetilamino-csoportot az oxidáció folyamán vagy azt követően hidroxil-esoportra cseréljük ki. (Elsőbbsége: 1963. VIII. 30.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyület — amelyben R, hidrogén- vagy halogénatomot jelent — vízmentes oldószer-rendszerrel készített oldatát kb. —10 C° és kb. 35 C° közötti hőmérsékleten valamely oxidálószerrel kezeljük, amikoris a (VI) általános képletnek megfelelő vegyülethez 10 15 20 2b 30 35 40 45 50 55 60