151984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új gyógyszer előállítására

3 151984 4 koncentrációban gátló hatásúak mind az érzékeny, mind az egyéb szulfonamidokra és ^antibiotikumokra rezisztens staphylococcus aureus és albus törzsekre. Hatásukat a p-aminobenzoesav mól : mól arányban sem függeszti fel. Értékes tulajdonsága vegyületeinknek fungisztatikus hatásuk. A vegyületek fungisztatikus hatásának vizsgálatát Petri-csészékbe töltött szilárd cefre táptalajon végezzük. A csészékbe a táptalaj megdermedése előtt a vizsgált vegyületek oldatait keverjük a bakteriosztatikus hatás vizsgálatánál leírt módon. Ezután gombatörzsekkel inkubáljuk ugyancsak a már leírt módon. A találmányunk szerint előállított vegyületek 14—32 "//ml koncentrációban gátolják ember-patogén gombatörzsek szaporodását. Az irodalomban tudomásunk szerint olyan szulfonamid-gyógyszereket még nem írtak le, melyeknek bakteriosztatikus hatásuk mellett számottevő fungisztatikus hatásuk is lenne. A találmányunk szerint előállított vegyületek ebből a szempontból is teljesen újszerűek. Ez a kettős, bakteriosztatikus és fungisztatikus hatásuk különleges gyógyászati alkalmazási területet; biztosít. Eljárásunk egy igen előnyös foganatosítási módjánál a 3,4-diklórbenzolszulfonsavkloridot vizes közegben reagáltatjuk helyettesített anilin származékokkal és savlekötőszerként alkálikarbonátot, alkálihidrokarbonátot, vagy alkálihidroxidot alkalmazunk. A reakció szobahőmérsékleten, heterogén fázisban intenzív keverés mellett játszódik le. A reakciókomponensek kezdetben egymásban oldódva olajos anyagokként úsznak a vízben, majd a reakció előhaladásával fokozatosan megszilárdulnak. A reakció lefolytatása igen egyszerű és gazdaságos. Kitűnő terméket szolgáltat az eljárásnak az a foganatosítási módja is, melyben a 3,4-diklórbenzolszulfonsavkloridot apoláros oldószerben, célszerűen benzolban reagáltatjuk helyettesített anilin származékokkal. Ebben az esetben savlekötőszerként célszerűen a reakcióban alkalmazott anilinszármazékokat használjuk. Ennek előnye, hogy az anilinszármazékok sósavsója a benzolból kiválik, ezáltal a reakció főtermékétől elkülöníthető és egyszerűen regenerálható. A benzolos oldatból a reakciótermék alkálisója nyerhető ki, mely vizes átkristályosítással könynyen tisztítható. A 3,4-diklórbenzolszulfonsavanilidek alkáli sóiból vizes közegben savval a szabad vegyületek nyerhetők. Az eljárás kivitelezhető egyéb savlekötőszerek, pl. piridin jelenlétében is. A termékeket sóik, vagy a szabad szulfonamid alakjában a gyógyszergyártás ismert módszereivel a gyógyászatban közvetlenül felhasználható formába hozhatjuk, kívánt esetben adalék-, töltő-, csúsztató-, hígító-anyagok hozzáadása után. A vegyületek gyógyszerkombinációkban is felhasználhatók. Igen előnyösnek mutatkozik a hintőpor, oldat, szuszpenzió, emulzió, kenőcs alakjában való alkalmazás sebkezelések esetében. A vegyületek az állat- és embergyógyászatban egyaránt felhasználhatók. Kikészíthetjük a vegyületeket perorális alkalmazás céljából tabletta, drazsé, kapszula stb. formájában is. Parenterális alkalmazásra az olajos oldatok látszanak előnyösnnek. 5 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. Példák: 10 1. 63,8 g p-klóranilint beszórunk 26,5 g nátriumkarbonát 250 ml vízben készült oldatába. Intenzív keverés közben 20—25 C°-on hozzáadagolunk 122,7 g 3,4-diklórbenzolszulfokloridot 15 2 órán át keverjük, majd az anyagot nuccsoljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A termék 145 g 3,4-diklórbenzolszulfonsav-4'-klórahilid. Analízis: nitrogén% = 4,33 (elm. 4,16). A termék benzolból átkristályosítható. Op.: 127—128 C°. 20 N% = 4,25 (elm.: 4,16); Cl% = 31,13 (elm.: 31,6). A bakteriosztatikus hatású határkoncentráció: 7 y/ml. Fungisztatikus hatású határkoncentráció 14 j'/ml. 2. 63,8 g p-klóranilint beszórunk 42 g nát-25 riumhidrokarbonát és 500 ml víz oldatába, majd intenzív keverés közben 20—25 C°-on, hozzáadunk 122,7 g 3,4-diklórbenzolszulfokloridot. 2 órán át keverjük, majd az anyagot nuccsoljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A termék 131 g 3,4-30 -diklórbenzolszulfonsav-4'-klóranilid. N% = 4,28 (elm.: 4,16). 3. 63,8 g p-klóranilint beszórunk 20 g nátriumhidroxid 6 liter vízben készült oldatába, majd intenzív keverés közben 20—25 C°-on hozzá-35 adunk 122,7 g 3,4-diklórbenzolszulfokloridot. 2 órán át keverjük, majd az oldat pH-ját 7-re állítjuk. A szilárd terméket lenuccsoljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A termék 130 g 3,4-diklórbenzolszulfonsav-4'-klóranilid. Nitrogén% = 4,38 40 (elm.: 4,16). 4. 63,8 g p-klóranilint feloldunk 200 ml benzolban forralás közben, majd hozzácsepegtetjük 61,4 g 3,4-diklórbenzolszulfoklorid 100 ml benzolban készült oldatát 2 óra alatt, majd további 45 2 óráig forraljuk. Az oldatból kiválik a p^klóranilin sósavsója. A reakcióelegyet lehűtjük 20 C°-ra és nuccsoljuk. A lenuccsolt p-klóranilin sósavsóból a p-klóranilin lúggal felszabadítható és benzolban oldva ismét felhasználható. A p-50 -klóranilin sósavsó lenuccsolása után nyert benzolos anyalúghoz 50 g 20%-os nátronlúgot csepegtetünk. A termék 69,5 g 3,4-diklórbenzolszulfonsav-4'-klóranilid nátrium só. A kapott terméket 250 ml vízből derítőszénnel derítve 55 átkristályosítjuk, lenuccsoljuk, a nuccs-nedves anyagot 100 ml vízben forrón oldjuk és 1:1 hígítású sósavval pH 7-re állítva kicsapjuk. A termék 52,1 g 3,4-diklórbenzolszulfonsav-4'-klóranil.id. Op.: 127—128 C°. 60 5. 63,8 g m-klóranilint beszórunk 26,5 g nátriumkarbonát 500 ml vízben készült oldatába. Intenzív keverés közben 20—25 C°-on hozzáadagolunk 122,7 g 3,4-diklórbenzolszulfokloridot. 2 órán át keverjük, majd az anyagot nucs-G5 csoljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A termék 2