151948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-ciklohepténszármazékok előállítására
3 151948 4 nap folyamán több részletre elosztva vagy késleltetetten felszabadító tablettában beadva. E vegyületeket előnyösen savakkal képezett addíciós sóik alakjában alkalmazzuk gyógyászati célokra; az ilyen sók előállítása szintén a találmány körébe tartozik. E vegyületek előállítása előnyösen oly módon történik, hogy 3-bróm-5H-dibenzo(a,d)cik~ loheptén-5-ont vagy 3-bróm-10,ll-dihidro-5H~ -dibenzo(a,d)cikloheptén-5-ont réz(I)-alkilmerkaptiddal reagáltatunk, majd az így kapott megfelelő 3-alkilmerkapto-ketont egy Grignard-reagenssel hozzuk reakcióba, a kapott Grignard-adduktot hidrolizáljuk, amikor is a megfelelő 3-alkilmerkapto-5-hidroxi-5-(3-terciér-aminopropil)-származékhoz jutunk, ezt a megfelelő 3-alkilszulfonil-5-hidroxi-5-(3-terciér-aminopropil)-származékká oxidáljuk, a reakcióelegyet az esetleg keletkezett N-oxid redukálása céljából redukálószerrel kezeljük, majd a legutóbb említett 5-hidroxi-származék dehidrálása útján kapjuk a kívánt terméket. A fenti reakció-sorozat a csatolt rajz szerinti (A) reakcióvázlat szemlélteti, amelyben X egy legalább 79 és legfeljebb 127 atomsúlyú halogénatomot, előnyösen brómatomot, Hal halogénatomot, előnyösen klórt vagy brómot képvisel, míg R, R' és R" jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. A képletekben a 10. és 11. szénatom közötti szaggatott vonal azt jelképezi, hogy e vegyületek ezen a helyen telítettek vagy telítetlenek lehetnek; a telített vegyületeket „10,11-dihidro" megjelöléssel említjük. Azt találtuk, hogy tetrahidrofuránnak oldószerként való alkalmazása esetén a reakció nagy termelési hányaddal és nagy reakciósebességgel szolgáltatja a kívánt Grignard-reagenst. A Grignard-reagenssel lefolytatott reakciót (2. reakciólépés) a kezdeti szakaszban előnyösen hűtéssel folytatjuk le, pl. jeges fürdő alkalmazásával, majd a reakció vége felé szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Tapasztalataink szerint a tetrahidrofurán kiváló oldószer a reakció kivitelezésére, így tehát a ketont közvetlenül hozzáadhatjuk ahhoz a reakcióelegyhez, amelyben a Grignard-reagenst készítettük. A reakció lefolytatható azonban bármely más, a reagáló anyagokra nézve közömbös oldószerben is. A Grignard-addukt hidrolízisét oly módon célszerű lefolytatni, hogy erősen savas reakciófeltételek alkalmazását kerüljük; víz egymagában elegendő lehet erre a célra. Az addíciós reakció befejezte után az oldószer íőtömegét vákuum-desztillációval eltávolítjuk, a Grignard-adduktot valamely erre alkalmas oldószerben, mint benzolban feloldjuk és víz vagy ammóniumklorid oldat hűtés közben tör-A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként szereplő 5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5-on és 10,ll~dihidro-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5-on 3-helyzetben brómmal vagy jóddal helyettesített származékai ugyanolyan eljárással állíthatók elő, mint amilyent az irodalom a 3-klór-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5-on előállítására ismertet. Az ily módon előállított 3-bróm-5H-dibenzo-(a,d)cikloheptén-5-on 108—109°-on, a 3-bróm-10,ll-dihidro-5H^dibenzo(a,d)cikloheptén-5-on pedig 79,5—80,5 C°-on olvad. A fent ismertetett eljárás 1. reakcióiépését a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, előnyösen magas, célszerűen 180 C° feletti forrpontú szerves bázisban, a szobahőmérsékletnél magasabb, egészen a reakcióelegy forrpontjáig terjedő hőmérsékleten folytatjuk le. A reagáló anyagok egymás közötti mennyiségi arányának a reakció szempontjából nincs döntő jelentősége; aequimolekuláris mennyiségekkel is dolgozhatunk, bár általában előnyös a merkaptidot csekély feleslegben alkalmazni. A reakció befejezte után a reakcióelegyet vizes savval mossuk, majd a reakcióterméket valamely erre alkalmas szerves oldószerrel történő extrakció útján nyerjük ki a reakcióelegyből. Az oldószer elpárologtatása útján jutunk a nyers termékhez, amelyet azután átkristályosítással vagy vákuum desztillációval tisztíthatunk. A 2. reakciólépésben felhasználásra kerülő Grignard-reagens ismert módszerekkel állítható elő, azt találtuk azonban, hogy jó termelési hányadokkal készíthetjük el ezt a vegyületet a következő módon: ténő hozzáadásával hidrolizáljuk. A reakcióterméket a szervetlen anyagok kiszűrése után az oldószer elpárologtatása útján nyerjük ki. Az eljárás 3. reakció lépésében a 3-alkilmerkapto-5-hidroxi-5-(3-terciér-aminopropil)-származék alkilmerkapto-csoportját valamely erre alkalmas oxidálószerrel oxidáljuk; oxidálószerként pl. hidrogénperoxid jégecetben, perecetsav jégecetben, benzoepersav jégecetben és hasonlók alkalmazhatók. Minthogy az oxidáció folyamán N-oxid is képződhet, ezt valamely redukálószer, pl. nátriumszulfit vagy kéndioxid segítségével ismét redukáljuk. A redukció előnyösen oly módon folytatható le, hogy a reakcióelegyet gázalakú kéndioxiddal telítjük. Megjegyzendő azonban, hogy olyan esetekben, amikor N-oxid csupán kis mennyiségekben vagy egyáltalán, nem képződött, vagy amikor a kívánt vegyület nagy termelési hányadára nem helyezünk súlyt, ez a redukció el is hagyható. A kívánt reakcióterméket azután a reakcióelegy meglúgosítása után, valamely erre alkalmas szerves oldószerrel történő extrakció útján nyerjük ki a reak-10 15 20 25 30 idro 45 50 55 60 R' R' Mg í-IIa.1—CH2CH2CII2N tetrahidrofurán Hal—MgCH2 CH 2 CH 2 R" ÍT 2
