151887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penicillin-származékok előállítására
13 mérsékleten, majd centrifugáljuk, amikoris a kívánt termék a szupernatáns folyadékban marad. A szupernatáns folyadékot elkülönítjük és vákuumban szárazra pároljuk be, amikoris maradékként p-guanidinobenzil-penicillint kapunk, amelyet további tisztítás céljából nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, majd megszárítjuk; az így kapott termék 195—200 C°-on bomlás közben olvad. Ez a termék 0,24 mcg/ml koncentrációbán gátolja a Staphylococcus aureus fejlődését. A fenti eljárás során' felhasználásra kerülő p-guanidino-fenilecetsay előállítása oly módon történik, hogy p-amino-fenilecetsavat 1-nitro-2-metil-izotiokarbamiddal reagáltatunk és a közbenső termékként kapott p-nitroguanidinofenilecetsavat Raney-nikkel katalizátor jelenlétében katalitikusan redukáljuk p-guanidino-f enilecetsavvá. Az eljárás részletes kiviteli módját az alábbi példa szemlélteti: 6,04 g p-ámino-fenilecetsavat 50 ml víz és 15 ml 2,7 n nátriumhidroxid oldat elegyében oldunk, majd az oldathoz 5,4 g finomra őrölt 1--nitro-2-metü-izotiokarbamidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük és a szüredéket hűtés közben óvatosan megsavanyítjuk. A kikristályosodott terméket vízből átkristályosítjuk, ily módon 4,4 g p-nitroguanidino-fenilecetsavat kapunk, amely 188—190 C°-on olvad. 2,0 g p-nitroguanidino-fenilecetsav 75 ml metanollal készített forró oldatához. 1 g Raney-nikkelt adunk és az elegyet 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Szűrés után a szüredéket a mosófolyadékkal egyesítjük és az így kapott 79 ml oldathoz 1 g friss Raney-nikkelt adunk, majd 25 C° hőmérsékleten, kb. 2,7 atm nyomás alatt hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 3 óra alatt fejeződik be. Ezután a katalizátort kiszűrjük a hidrogénezési reakcióelegyből. A p-guanidinö-fenilecetsavat tartalmazó szüredéket vákuumban szárazra pároljuk be és a maradékot vízből kristályosítjuk. A kapott első kristály-generáció mennyisége 550 mg; ez a termék pozitív Sakaguchi-reakciót ad és 320— 322 C°-on bomlás közben olvad. 7. példa: 2,6-Dimetoxi-4i guanidinpfenil-penicillin. 274 mg 2,6-dimetoxi-4-guanidino-benzoesav-hidrokloridot 1 ml dimetilformamidbän oldunk és ehhez az oldathoz hozzáadjuk 0,31 g 6-amino-penicillánsav-benzilészter és 0,25 g diciklohexil-karbodiimid 0,5 ml dimetilformamiddal készített oldatát, A kapott reakcióelegyet fél óra hosszat 25 C° hőmérsékleten tartjuk, majd leszűrjük a melléktermékként képződött diciklohexil-karbamid eltávolítása céljából. Az okkludált terméket is tartalmazó leszűrt diciklohexil-karbamidot kb. 2 ml metilénkloriddal mossuk az okkludált termék kioldása céljából és a mosófolyadékot egyesítjük a fenti szüredékkel. Az így kapott oldathoz 100 ml étert, adunk, 14 majd az oldatból levált anyagot a termék megszilárdítása céljából éterrel dörzsöljük. Az így szilárd alakban kapott 6-(2,6-dimetoxi-4-guanidino-benzamido)-penicillánsav-benzilészter hid-5 rokloridot szűréssel elkülönítjük és éterrel mossuk. ' - Az előző művelet során kapott termék 300 mg-ját 15 ml 80 tf.%-os vizes metanolban oldjuk és az oldatot 10%-os palládiumos aktívszén 10 katalizátor jelenlétében, 2,7 atm nyomás alatt kb. 2 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort azután szűréssel eltávolítjuk és a kívánt terméket tartalmazó szüredéket vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 7 pH-értékre semle-15 gesítjük. A terméket tartalmazó szüredéket azután vákuumban szárazra pároljuk be: így szilárd maradék alakjában kapjuk'a 2,6-d;metoxi-4-guanidmo-fenil-penicillint. A fenti eljárás során felhasználásra kerülő 20 2,6~dirnetoxi-4-guanidino-benzoesav-hidr ok] orid előállítása oly módon történik, hogy 3-bróni-2,6-dimetoxi-benzoesavat először benzilészterré alakítunk, majd ezt cseppfolyós ammóniában nátriumamiddal reagáltatjuk, amikoris közbenső 25 , termékként benzil-4-amino-2,6-dimetoxibenzoátot kapunk; ezt benzoilciánamiddal reagáltatva és ezt követően hidfolizálva, majd a hidrolizált terméket sósavval való kezelés útján kinyerve 2,6-dimetoxi-4-guanidino-benzóesav-hidroklori-30 dot kapunk. Az eljárás részleteit az alábbi példa szemlélteti: 11 g 3-bróm-2,6-dimetoxi-benzoesav és 3,7 g káliumkarbonát elegyéhez 6 ml benzilbromidot adunk és az elegyet 100 ml acetonban kb. 20 35 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. - A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a kívánt benzil^3-bróm-2,6-dimetoxi-benzoátot tartalmazó szüredéket az aceton eltávolítása céljából bepároljuk;, a termék olajszerű anyag alakjában ,40- marad vissza. Ezt a terméket tisztítás céljából 100 ml éterben oldjuk, az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, az- étert és a reagálatlán benzilbromidot csökkentett nyomás alatt' (0,1 mm Hg-oszlöp nyomás alatt 45 100 C° hőmérsékleten) történő bepárlás útján "eltávolítjuk; kb. 1 órai bepárlás után a kívánt termék marad vissza. 1,2 g nátrium és 200 ml cseppfolyós .ammónia reagál tatása útján nátriumamid oldatot állítunk 50 elő, ehhez keverés közben 11 g 3-bróm-2,6-dimetoxi-benzoesav-benzilésztert adunk hozzá, majd a keverést kb. további 3V2 óra hosszat , folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután 3,5 g am. móniumkloridot adunk, és az ammóniát be-55 párlás útján eltávolítjuk. A mraadék tartalmazza a 4-amino-2,6-dimetoxi-benzoesav-benzilésztert, ezt 150 ml éter és 150 ml víz elegyével extraháljuk és a nem oldódott terméket szűréssel elkülönítjük. Az éteres kivonatból további 60 terméket nyerhetünk ki, hogy vizes kénsav oldattal történő vissza-extrahálás útján. A vizes savas kivonatot e további, termék leválasztása céljából semlegesítjük. Az egyesített terméket azután metanolból átkristályosítjuk., A kapott 65 termék 115—116 C°-r ^ olvad; e termék mág-7
