151887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penicillin-származékok előállítására

151837 helyettesítőt tartalmazó szerves gyököt képvisel. Ezeket az új penicillineket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely erre alkalmas 6-amino-pen-icillánsav-észtert egy olyan új szerves karbonsavval reagáltatunk, amely- egy guanidinoaril- vagy guanidinometilaril-helyettesítőt tartalmaz; ily módon a 6-(guanidinoaril-aci.lamino)-.penicillánsav megfelelő észteréhez jutunk, majd ebből katalitikus hidrogénezés útján eltávolítjuk a védő észter-csoportot, hogy a kívánt szabad savhoz' jussunk. A 6-amino-penicillánsav oly észterei alkalmasak a találmány szerinti eljárás során való felhasználásra, amelyek katalitikus hidrogénezéssel könnyen hasíthatok. Az ilyen, e célra alkalmas 6-amino-penicillánsav-észterek példáiként az allil-, benzil-, helyettesített benzil-, fenil-, helyettesített fenil- és hasonló észterek említhetők. Minthogy ezek közül ez idő szerint a benzüészter állítható elő a legkényelmesebb módon, ezt az észtert tekintjük elsősorban előnyösnek a találmány szerinti új penicillinek előállítása során történő felhasználásra. , A találmány szerinti új penicillinek előállíthatók továbbá oly módon is, hogy a 6-amino-penicillánsavat vagy ennek valamely sóját egy guanidinoaril- vagy guanidínometilaril-helyeítesítőt tartalmazó ' szerves sav halogenidjével reagáltatjuk, amikoris közvetlenül kapjuk a 6--(guanidinaaril-acilamino)-penicillánsavat vagy ennek alkálisóját., A találmány szerinti eljárás során acilezőszerként felhasználásra kerülő új, guanidinoarilvagy guanidinometilaril-gyökkel helyettesi tett szerves savak, ill. savhalogenidek a csatolt rajz szerinti (II) általános képlettel jellemezhetők; e képletben R guanidinoaril-, guanidinometilaril-, guanidinoaralkil- vagy guanidinometilaralkil-csoportot, X pedig hidroxilcsoportot vagy halogenid-gyököt képvisel. • >< ' Az acilezőszerként felhasználásra kerülő új, guanidino-helyettesítésű karbonsavak, ill. savhalogenidek előállítása oly módon történik, hogy a megfelelő aminosavat olyan karbonsavvá alakítjuk át, amelyben az amino-helyettesííő helyén guanidino-helyettesítő áll, majd az így kapott guanidino-helyettesítésű karbonsavat kinyerjük a reakcióelegyből. A megfelelő savhalogenidek előállítása oly módon történhet, hogy a fenti módon kapott guanidino-karbonsavat egy tercier amin jelenlétében valamilyen halogénezőszerrel, pl. tionilkloriddal kezeljük. A találmány szerinti új guanidino-helyettesítésű penicillinek előállítása során a 6-amino-penicillánsavval, ill. ennek észterével reagáltatandó közbenső termékként felhasználásra kerülő új guanidino-helyettesítésű karbonsavak, ill. savhalogehidek négy általános típusba sorolhatók, ezek a következők: guanidinoaril-karbonsavak,, guanidinometilarií-karbonsavak, guamdinoaralkil-karbonsavak és guanidinometilaralkil-karbonsa-vak. A találmány értelmében a guanidino-csoporttal helyettesített Y vbonsavakat oly módon állítjuk elő a megfelelő amino-helyettesítésű karbonsavakból, hogy az e célra választott aminosavat S-metil-izotionitrokarbamiddal hozzuk reakcióba, amikoris közbenső termékként a meg-5 felelő nitroguanidino-karbonsavat kapjuk, amelyet azután katalitikus hidrogénezés útján alakítunk át a kívánt, guanidino-csoporttal helyettesített karbonsavvá. A guanidino-csoporttal helyettesített karbonsavakat, amelyeket a fenti 10 módon állítottunk..* elő, pl. tionilkloriddal való reagáltatás. útján alakíthatjuk át a megfelelő. savkloriddá. A guanidinoaril-karbonsavak és guanidinoaralkil-karbonsavak egyik előnyös előállítási mód-15 ja értelmében a kiindulóanyiagul választott aminoaril- vagy aminoarálkíl-karbonsavat ben-zoil-ciánamiddal hozzuk benső érintkezésbe, majd a kapott reakcióterméket hidrolízis útján alakítjuk át a kívánt guanidinoaril- vagy guani-20 dinoaralkil-karbonsavvá. Így pl. a p-guanidino• -benzoesav előállítása oly módon történik, hogy p-amino-benzóesavat benzoil-ciánamiddal hozunk benső érintkezésbe, majd a kapott reakció' terméket hidrolízisnek vetjük alá. Az 5-metil-23 -3-(p-guanidino-fenil)-4-izoxäzolil-karbonsavat úgy állítjuk elő, hogy az 5-metil-3-(p-aminofenil)-4-izoxazolil-karbonsavat reagáltatjuk benzoil-ciánamiddal, majd a kapott reakcióterméket a kívánt, guanidino-csoporttal helyettesített kar-30 bonsawá hidrolizáltatjuk. A p-guanidino-f enilecetsav előállítása céljából p-amino-fenilecetsavat reagáltatunk benzoil-ciánamiddal és ezt a reakcióterméket hidrolizáltatjuk a kívánt, gunidino-csoporttal helyettesített karbonsavvá. 38 A guanidinometilarií-karbonsavak és guanidinometilaralkil-karbonsavak egyik előnyös előállítási módszere értelmében a kiindulóanyagul választott amino-metilaril-karbonsavat, ill. amino-metilaralkil-karbonsavat O-metil-izokarba-40 amiddal reagáltatjuk alkalikus oldatban, amikoris a megfelelő guanidino-metilaril-karbonsavhoz, ill. guanidino-metilaralkilTkarbonsavhoz jutunk. Így pl. a p-guanidinometil-benzoesavat oly módon állítjuk elő, hogy p-aminometil-45 -benzoesavat alkalikus oldatban O-metilizokarbamiddal reagáltatjuk, niíg a p-guanidinometil-fenilecetsavat hasonló módon, p-aminometil-fenilecetsavból kiindulva állíthatjuk elő. A fenti eljárásmódok szerint az alábbi új, 50 guanidino-csoporttal helyettesített karbonsavakat, • savhalogenideket és ezeknek megfelelő sókat állíthatjuk elő egyszerű módon, a megfelelő arninosavakból: 55 2-fenil-4-guanidino-benzoesav, 4-guanidino-2-etoxi-l-naftoesav, 2,6-dimetoxi-4-guanidino-benzoesav, , 2-fenil-4-guanidinometil-benzoesav, 4-guanidinometil-2-etoxi-l-naftoesav, 60 2,6-dimetoxi-4-guanidinométil-benzoesav, 4-guanidino-fenilecetsav, 4-guani dino-f enoxiecetsav, 2-(4-guanidino-fenoxi)-propionsay, 5-metil-3-(4-guanidino-fenil)-4-izoxazolil-65 -karbonsav, 2