151887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penicillin-származékok előállítására
5 15188? 6 p-guanidinofenil-alfa-amino-ecetsav, 2-(4-gúanidino-fenoxi)-vajsav, 5-metil-3-(2-klór-4-guanidíno-fenil)-4-izoxaZiOlil-karbonsav, 4-guanidinometil-fenilecetsav, 4-guanidinometil-fenoxiecetsav, . 2~(4-guamdinometil-fenoxi)-propionsav, 5-metil-3-(4-guanidinometil-fenil)-4-ízoxazolil-karbonsav, p-guanidinometil-fenil-alfa-amino-ecetsav, 2-(4-guanidinometil-fenoxi)-vajsav, 5-metil-3-(2-klór-4-^uanidinometil-fenil)-4--izoxazolil-karbonsay. A fent felsorolt savak halogénezőszerekkel, pl. tionilkloriddal való reagáltatása útján a megfelelő savhalogenidhez vagy ennek sójához, pl. 2-fenil-4-guanidino-benzoilklorid-hidrokloridhoz jutunk. A 6-amino-penicillánsav-észtemek a guanidino-CsQporttal helyettesített szerves savval való reagáltatása célszerűen oly módon történhet, hogy a reagáló anyagokat valamely karbodiimíd, pl. 1,3-diciklohexil-karbodiimid vagy 1,3--diizopropil-karbodiimid jelenlétében hozzuk egymással érintkezésbe, valamely erre alkalmas oldószerben, szobahőmérsékleten dolgozva. A reakció befejeződése után a karbodiimidből képződött karbamidot elkülönítjük a reakcióelegyből, majd a kívánt penicillin-észtert a szakmában jól ismeretes módszerek szerint nyerjük ki a kapott oldatból. Az így kapott új penicillin-és'ztert könnyen alakíthatjuk át katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő szabad savvá., Ezt a katalitikus hrdrogénezést előnyösen valamely nemesfém-katalizátor, mint palládium, platina vagy ródium jelenlétében folytathatjuk le; katalizátorként előnyösen valamely közömbös hordozóra, mint szénre, báriumkarbonátra, diatomaf öldre felvitt nemesfémet használhatunk. A hidrogénezés befejeződése után a kapott szabad penicillánsavat a szakmában ismeretes módszerekkel nyerhetjük ki a hidrogénezési reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással előállított új penicillinek sorába olyan penicillinek is tartoznak, amelyek a penicillin-molekula acil-részéhez kapcsolódó, guanidino-csoporttal helyettesített árucsoportot tartalmaznak. Ezek az új penicillinek a íentebb leírt módon, a megfelelően helyettesített alkánsavnak vagy savhalogenidnek - 6-amino-penicillánsavval1 vágy ennek valamely észterével való reagáltatása útján állíthatók elő. Kiindulóanyagul előnyösen olyan, a karbon. sav-csoporthoz kapcsolódó monociklusos aril.. -helyettesítőt tartalmazó szerves savat választunk, amelyben a monociklusos aril-helyettesítő egy guanidino- vagy guanidinometil-gyökkel van helyettesítve. Ez a -karbonsav; ill. savhalo' genid a. guanidino- vagy guanidinometil-helyettesítőn kívül még más helyettesítőket is tartal. mázhat, amelyek akár a monociklusos * aril-gyűrűhöz, akár az alkánkarbonsav szénláncának valamely más helyzetéhez kapcsolódhatnak. , A guanidínoaril-, ill. guanidinometilaril-peni-cillinek, valamint a guanidinoaralkil-, 'ill. guanidinometilaralkil-penicillinek sorába olyanok is tartoznak, amelyekben az aril-gyűrű és a penicillinmolekula amid-csoportja közé egy heteroatom vagy -egy heterociklusos gyűrű kapcsolódik. A találmány szerinti eljárással előállítható különféle penicillinek jellemző példáiként a következőket említhetjük: • , 2-fenil-4-guanidinofenil-penicillin, 2-etoxi-4-guanidinonaftil-penicillin, 2,6-dimetoxí-4-guanidinofenil-penicillin, 2-fenil-4-guanidinometilfenil-^enicülin, 2-etoxi-4-guanidinometilnaftil-penicillin, 2,6-dimetoxi-4-guanidinometilfenil-penicillin, 4-guanidinobenzil-penicillin, 4-guanidino-fenqpametil-penicillin, alf a-(4-guanidinof enoxi) -etil-penicillin, 5-metil-3-(4-guanidinofenil)-4-izoxazolil-penicillin, alfa-amino-p-guanidinobenzil-penicillin, alfa-(4-guanidinofenoxi)-propil-penicillin, 5-metil-3-(2-klór-4-guanidinofenil)-4-izoxazolil-penicillin, 4-guanidino>metilbenzil-penicillirí, 4-guanidinometü-fenoximetil-penicillin, alfa-(4-guanidinometil-fenoxi)-etil-penicillin, 5-metil-3-(-4-guanidinometilfenil)-4-izoxazolil-penicillin, alfa-amino-p-guanidinometilbenzil-penicillin, alfa-(4-guanidinometil-fenoxi)-propil-penicillin, 5-metil-3-(2-klór-4-guanidinometilfenil)-4--izoxazolil-penicillin. Ezeket a penicillineket belső sóik alakjában is előállíthatjuk, vagy savakkal reagáltatva őket, a megfelelő penicillin-savsókat í nyerhetjük. Az ilyen belső sókat és nem toxikus savakkal képezett sókat erre alkalmas nem toxikus folyékony vagy szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagokkal kevert alakban adhatjuk be gyógykezelés céljából embereknek és állatoknak. Az; ily^ módon előállított gyógyszerkészítmények orális vagy parenterális úton adhatók be; a készítmények a penicillinen kívül még egyéb, gyógyászatilag aktív anyagot' is tartalmazhatnak. Ezek az új penicillinek és nem toxikus savakkal képezett sóik értékes baktériumellenes szerek, amelyek jól alkalmazhatók a gyógyászatbán emberek és állatok, pl. baromfiak gyógykezelésére, elsősorban az e szerekkel szemben érzékeny gram-pozitív és gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések esetében. Emellett ezek a termékek értékes táplálék-kiegészítő szerekként is alkalmazhatók az állatok takarmányozása során. Az új penicillinek és nem toxikus sóik, valamint az előállításuk során felhasználásra kerülő közbenső termékekként szereplő új, guanidino-csoporttal helyettesített szervés savak előállítási módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. , 10 15 20 2b 30 35 40 45 50 55 60 3
