151886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán sorozat új (3,2-c) pirazol vegyületeinek előállítására
151886 15 10 kristályos anyagot nyerünk. Ez az anyag papírcsík-kromatografiával nem tartalmaz kimutatható mennyiségeket a kiindulási anyagból, azonban 2 : 1 metanolformamid vagy 1 : 1 benzolhexán oldószerelegyben, az oldószer elnyelési sávjai közelében, két elnyelési foltot mutat. A kapott termékből 2,425 g-ot háromszor átkristályosítunk benzol-hexán elegyből, akkor 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-16alfa-metil-4--pregnén-3-ont kapunk, ez a termék a szintézis következő lépéseiben további tisztítás nélkül. felhasználható. . 1,350 g 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-16-alf a-metil-4-pregnén-3-ont feloldunk 23 ml vízmentes meleg benzolban. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 0,96 ml frissen desztillált -etilformiátot adunk hozzá. A levegőt a rendszerből nitrogénnel kiszorítjuk,. ezután 560 mg nátriumhidridet adunk hozzá (58%-os ásványolaj os szuszpenzió alakjában), majd a rendszert levegőtől ismét mentesítjük, nitrogénlégkör alá helyezzük, és mágneses keverővel éjjelen keresztül keverjük. A keveréket feleslegben alkalmazott telített vizes nátriumdihidrogénfoszfát oldatra öntjük és négyszer benzollal extraháljuk. A szerves kivonatokat háromszor vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradt nyers terméket éterbeen oldjuk és 10%-os szóda oldattal való extrakció útján nátriumsója alakjában tisztítjuk tovább. A vizes bázisos kivonatokat ismét visszasavanyítjuk telített vizesj nátriumdihidrogénfoszfát oldattal, majd, éterrel és kloroformmal" extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nájriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk^ amikoris 17alfa,20,20, 21-biszr(metiléndioxi)-2-hidroximetilén-16alfa-metil-4-pregnén-3-ont kapunk. 850 mg 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2--hidroximetilén-16alfa-metil-4-pregnén-3-ont feloldunk 9,2 ml abszolút etanolban és 0,16 ml abszolút etanolban oldott 0,16 ml hidrazinhidrátot adunk hozzá. A keveréket nitrogén légkörben mintegy 45 percig visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot háromszor hideg vízzel mossuk, az így kapott amorf anyagot 80 C°-on nagy vákuumban egy óra hosszat szárítjuk, amikoris 17álfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-16-alfa-metil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt kapunk. 720 mg nalfa^O^O^l-bisz-ímetiléndioxiJ-iealf a-metil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt gőzfürdőn mintegy 30 percig melegítünk 24 ml 60%-os vizes hangyasavval. A reagens feleslegét 50 C°os vízfürdőről vákuumban eltávolítjuk. A maradékról négyszer n-hexánt desztillálunk le, majd 60 Cp -on nagyvákuumban szárítjuk, amikoris amorf szilárd anyag alakjában 17alfa,21--dihidroxi-16alfa~metil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt és/vagy forrrtilézett* származékát kapr juk. E nyerstermékből 500 "mg-ot 2,4 ml tiszta metanolban feloldunk és 0,9 ml 1,33 n- metanorlos nátriummetilát oldattal reagáltatjuk nitrogén légkörbén, szobahőmérsékleten 10 percig. A Nar-metilátot ecetsávval semlegesítjük, a reakcióelegyet szárazra pároljuk és n-hexánt desztillálunk le róla. A maradékot vízzel mossuk, szűrjük és súlyállandóságig szárítjuk, amikoris 17alfa,21-dihidroxi-16ajlfa-metil-20-oxo-4-preg-5 nén-(3,2-c)-pirazolt kapunk. 100 mg 17alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil-20--oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pira<zolt 2 ml piridinben -oldunk és két milli ekvivalens ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmér-10 sékleten éjjelen keresztül állni hagyjuk. Ezután víz és jég keverékét adjuk hozzá. 30 perces állás után a terméket' etilacetáttal esítraháljuk. Az ettlacetátos kivonatot egymást követően vízzel, jéghideg In kénsavval (míg a vizes fázis 15 pH-értéke 1—3 lesz), telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal (míg a vizes fázis pH-értéke 8 lesz), végül vízzel semlegesre mossuk. Az etil^ acetátos kivonatot ezután vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk. Az oldatot kb. 40 C°-on 20 vákuumban desztilláljuk, amikoris N-acetil-17-alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt kapunk, vízhozzáadás és szűrés útján. A fenti acilezést ekvivalens ecetsavanhidrid 25 helyett más acilezőszerr'el elvégezve, a megfelelő " N-acil-17alf a,21-dihidroxi-16alfa-metil-20-oxo-4--pregnén-(3,2-c)-pirazol 21-acilátszármazékát kapjuk. 5,73 g N.acetil-17álfa,21-dihidroxi-16alfa-me-30 til-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazöl-21-acetátot feloldunk 60 mi 80 térfogat%-os ecetsavban és 1,5 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Ezt az oldatot azután 400 ml jeges vízzel felhígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-35 acetátos kivonatokat vízzel, és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott termék átkristályosítása után 17alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil-2Ö-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-40 -pirazol-21-acetátot kapunk. 3,70 g 17alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt (lásd 11. példa) 150 ml metanolban oldunk, majd 30 ml 0,01 mól sósavat tartalmazó vizet adunk hozzá. Ezután 45 8 ml vízben oldva 0,81 g káliumcianátot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen keresztül állni hagyjuk. A metanol kis részét vákuumban forgó elgőzölögtetőben eltávolítjuk, majd az elegyhez további vize,t adunk és a 50 csapadékot szűréssel elkülönítjük. Metanolból való átkristályosítás Után a következő szintézislépéshez megfelelő tisztaságban N-karbamil-pirazilszármazékot kapunk. 85 mg N-karbamil-17alfa,21-dihidroxi-16alfa-55 -metil-20-oxo-4-prégnérí-(3,2-c)-pirazolt 0,5 ml piridinben oldunk, 0 C°-ra hűtjük, és 0,015 ml metánszulfokloridot adunk hozzá. A képződő keveréket 0 C° közelében mintegy 1 óra hoszszat állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 60, vizet adunk, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítás után N-karbamil-17alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil-20--oxo-4-pregnéii-(3,2-c)-pirazol-21-mezilátot kapunk. 85 62 mg .N-karbamil-17alfa,21-dihidroxi-16alfa-8
