151886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán sorozat új (3,2-c) pirazol vegyületeinek előállítására
.17, ' -metil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol-21-mezilátot 1 ml frissen desztillált vízmentes dimetilformamidbán oldunk és annyi vízmentes káliumfluóridot adunk hozzá, hogy telített oldatot kapjunk. A keveréket 110 C°-on 20 óra hosszat melegítjük. A lehűtött oldathoz vizet adagolunk és a terméket kloroformmal, extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pá-, roljuk. Az így~képződött termék N-ka,rbamil-17alf a, 21-epoxi-16 alf a-metil-20-oxo-4-pi)egnén, -(3,2-c)-pirazol és N-karbamil-21-fluor-17aÍfa-hidroxi-16alfa-metil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)V-pirazol keveréke, ezek . a vegyületek megöszlásos kromatográfiával vagy szilikagélen kivitelezett kromatografálás útján szétválaszthatok. 355 mg N-karbamil-217 fluor-Í7alfa-hidroxi-16alfa-metil-20-oxo-4-piíegnént -(3,2-c)-pirazolt 35 ml jégecetben oldunk és keverés közben lassú ütemben 5 ml vízben oldott 104 mg nátriumnitritet adagolunk hozzá. 15 perces állás után szobahőmérsékleten az ecetsav főtömegét forgó .elgőzölögtetpn eltávolítjuk. Ezután etilacetátot adunk Üózzá és. az etilacetátos oldatot többíz. béri riátriúmhidrogénkarbonátos Oldattal mossuk, majd szárítjuk.- Az oldószer eltávolítása, és alűmíriiumoxidon váló kromatografálás után 21--fluor-17alfa-hidroxi-16alfa-metil-20-^oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirázolt kapunk. • • 180 mg N-karbamil-17alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil^20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-plrazol^21-mezilátot 10 ml acetonban oldunk és 300 mg nátriumjodidot adunk hozzá. Az így kapott keveréket mintegy 1 óra hosszat visszafolyó ' hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel hígítjuk. A kivált anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, amikoris szárítás után N-karbamil-17alfa-hidroxi-21-jód-16álfa-metií-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt kapunk. ; Az N-karbamil-17alfa-hidroxi-2Í-jód-16alfa-' -metil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt 5 ml víz és 5 ml etanol elegyében szuszpendáljuk, A kapott szüszpenzióhoz 500 mg nátriumbiszulfítet adagolunk és a keverékét visszafolyó hűtő alatt' mintegy 1 óra hosszat forraljuk, A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, és a kiváló anyagot szűréssel - elkülönítjük. A terméket vízzel mossuk, szárítjuk és etilacetátból átkristályosítjtik, amikoris N-karbam,iM7alfa-hidroxi-16alfa~metil-20-oxa-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt kapunk. i 355 mg N-karbamil-17alfa-hídroxi-20-oxo-4<-pregnén-(3,2-c)-pirazolt feloldunk 35 ml jégecetben, majd lassan és keverés közben 5 ml vízben oldott 104 mg nátriumnitritet adagolunk - hozzá. 15 perc .állás után szobahőmérsékleten, az ecetsav legnagyobb részét eltávolítjuk forgó elgőzölögtetőnv Ezután etilacetátot adunk hozzá és ezt az oldatot többször nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, ezt, követően szárítjuk. Az oldószer eltávolítása' és alűmíriiumoxidon történő kromatografálás után 17alfa-hidroxi-20--oxö-4-'pregnén-(3,2-c)-pirazolt • kapunk. •.• A fenti műveletek elvégzésével, és kiindulási anyagként bármely, az A folyamatábrán 1 ált. 18 képlettel jelölt anyagot felhasználva a megfelelő , 17alfa-hidroxi-20-oxo-4-pregnén- és (4,6--pregnadién-(2,3-c)-pirazol, ill. ezek 21-fluor-, 21-hidroxi-, 21-aciloxi-, valamint N-acilszármag zékait kaphatjuk. Ha például a 17alfa,21-dihidroxi-4-pregnén-3,20-dionból indulunk ki, akkor a 17alfa,21-^ -dihidroxi-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt, ül. ; N-acil- és zl-acil-származékát kapjuk, ha ki-2Q indulási anyagként 17alfa,21-dihidroxi-6alfa,16~ alfa-dimetil-4,6-pregnadién^3,20-diont használunk fel, akkor a 17alfa,21-dihidroxi-6alfa,16-ailfa-dimetil-20-oxo-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazolt, ill. N-acil- és 21-acil-származékát kapjuk. 15 Ha 17alfä,21-dihidroxi-4,6-pregna.dien-3,20-dionból indulunk ki, akkor a 17alfa-hidroxi és a 17--alfa,21-dihidroxi-20-oxo-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazolt, valamint ennek N-acilszármazékát kapjuk. 2o A fenti 21-hidroxiszármazékok 21-foszfátvegyületekké úgy alakíthatók átf hogy a 15. példában leírt módszert alkalmazzuk. 12. példa: 2g 0,5 millimói 17álfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2-hidroximetilén-16alía-metil-4-pregnén-3-ont (11. példa) feloldunk mintegy 3 ml abszolút etanolban és ehhez 0,6 millimói nátriumacetátot,, majd 0,6 millimói metilhidrazinszulfátot adunk. 30 A keveréket visszafolyó hűtő alatt nitrogén légkörben1 40 percig forraljuk, 'majd melegen szűrjük. . A szüredéket szárazra . pároljuk, Vizet adunk hozzá, és a képződött, főtömegében 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-l',16alfa-dime-35 til-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolnak megfelelő terméket szűréssel távolítjuk el. A fenti eljárás változata. képpen, ha 17alfa, 20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2-hidroximetilén-16-alfa-metil-4-pregnén-3-ont metanolban p-toluol-40 szulfosav jelenlétében reagáltatunk és a képződő 17alfa,20,20,21-bis,z-(metiléndioxi)-2-metoximetilén-16alfa-metil-4-pregnén-3-ont ~metilhidrazinnal reagáltatjuk, akkor l',16alfa-dimétil-, és 2',16alfa-dimetil-17alfa,20,20,21-bisz-(mei}5 tiléndioxí)-4~pregnénr(3,2~c)-pirazolt kapunk. A fenti eljárásban tehát, ha fenilhidrazin helyett a második lépésben metílhidrazint használunk fel, akkor az 1'- és 2'-származékok keverékét kapjuk, amelyeket kromatográfiás úton különít-50 hetünk el. Ugyancsak fenti eljárások alkalmazásával, azonban metilhidrazin helyett egyéb alkilszubsztituált hidrazinokat, mint etil-, béta-hidroxietil-, propil-,; butil-hidrazinokat és hasonló származégg kokat felhasználva, a megfelelő l'-alkil- és 2'-alkil-17alfa,20,20,21-bisz1 -(metiléndioxi)-16alfar-metil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolok nyerhetők. . . A. 17aífa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-N,16alfa-dimetil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolok a követke-60 ző módon is előállíthatók: A 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2-(hidroxímetilén)-16alfa-metíl-4-pregnén-3-ont 9,2 ml abszolút etanolban feloldjuk és 0,16 ml abszolút etanolban oldott 0,16 ml hidrazinhidráttal kezél-65 jük. A keveréket nitrogén légkörben mintegy 9
