151886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán sorozat új (3,2-c) pirazol vegyületeinek előállítására
13 etanolban szuszpendálunk és 24,5 mg nátriumacetátot, majd pedig 48,5 mg p-fluorfenilhidrazinhidrokloridot adunk hozzá. A levegőt a rendszerből nitrogénnel kiszorítjuk és a keverék hőmérsékletét hamar forrpontra emeljük. Vissza- 5 folyó hűtő alatt 1 óra hosszat tartó forralás után a keveréket szárazra pároljuk. ; A maradékot éterben feloldjuk, az éteres fázist háromízben 2,5 n sósavval, majd 2,5 n nátriumhidroxiddal, .végül vízzel kezeljük. Az éteres fázist 10 magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A terméket metanolban oldjuk és lassan kristályosodni hagyjuk, amikoris főtömegében oly terméket kapunk, mely 2'-(p-fluorfenil-^-17alfa- 15 -tetrahidropirainiloxi-20-hidrox|-4-pregnén-(3,2-" -c)-pirazol. , 1'- és 2'-(-flüorfenil)-17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol keverékét a következő módon készíthetjük él: 1 g 17alfa- 20 -tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-2-hidroximeti^ lén-4-pregnén-3-on, 200 mg p-toluolszulfosav és 200 ml metanol elegyét visszafolyó hűtő alatt , 1 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. 25 Az etilacetátos kivonatot kétízben 2 n nátriumhidroxiddal, végül vízzel mossuk. Az etilacetátos kivonatot ezután megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Savyal kezelt alumíniumoxidon való kromatografálás és éter-kloro- 30 form oldószer eleggyel való eluálás után 17alfa-tetrahidropiramÍoxi-20-hidroxi-2-metoximetilén-4-pregnén-3-ont kapunk. 500 mg fenti 2-metoximetilén származékot és 1 ml p-f luorf enilhidrazint 100 ml metanolban 35 nitrogénlégkörben visszafolyó hűtő alatt melegítjük, míg teljesen felqldódik, ezután pedig szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben éjjelen keresztül állni hagyjuk. 2 ml ecetsavat adunk hozzá és a keveréket további 4 óra hosszat áll- 40 ni hagyjuk. Majd a reakciókeveréket etilacetáttal htgítjuk, kétízben 2 n kénsavval, kétízben 2,5 n nátriumhidroxiddal, végül kétízben vízzel mossuk/Ezt követően az etilacetátos kivonatokat Szárítjuk, betöményítjük és savval kezelt 45 alumíniúmoxidon kromatografáljuk, amikoris l'-(p-fluorfertil)- és 2'-<p-fluorfeniI)-17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-4-pregnén-{3,2-c)-pirazolt kapunk. A fenti módszereket követve, kiindulási go anyagként ^azonban 2-hidroximetilén-származékot felhasználva, mely utóbbi a B folyamat- ' ábrán szemléltetett bármely 16 ált. képletű vegyületből nyerhető, a megfelelő l'-(p-fluorfenil)- és 2'-(p-flüorfenil)-származékokat nyer- 55 hetjük. 9. példa: 326 mg 17alfa-tetrahidropiraniloxí-2Ö-hidroxi- 60 -4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt feloldunk 32,6 ml tisztított aeetonban és jégfürdőn 0—5 C°-ra hűtjük. Äz acetonos oldathoz 0,247 ml kénsavas krómtrioxid-reagenst adunk. A kénsavas krómtrioxid-reagenst úgy készítjük el, hogy. 26,72 g es 14 krómtrioxidot 23 ml tömény kénsavban oldunk, majd ezt vízzel 100 ml-re hígítjuk fel. Az oxidálószer hozzáadása után a keveréket 40 másodpercig keverjük, majd 20 ml 0,1 n hideg nátriumhidroxidot, végül 170 ml hideg vizet adagolunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. A terméket szűrjük, vízzel mossuk és 10 percig levegőn szárítjuk. Ezt követően 40 ml metanolban oldjuk és szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml kloroformban oldjuk és az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert gőzfürdőn, ledesztilláljuk. Szárítás után 264,7 mg maradékot kapunk. A maradékot szilikágélen kromatografáljuk. A 99% kloroform és 1% metanol éluálószerrel leoldott frakciót összegyűjtjük és kloroformmal elegyítjük. Az oldószer lepárlása után 108,3 mg 17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-oxo-4^pregnén-(3,2-c)-pirazolt kapunk, y\ max 260 mA*, E% 177. Az infravörös színkép alapján 17-helyzetben csekély mennyiségben jelenlevő C=0 csoport mutatható ki, 10. példa: 40 mg 17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-oxo-pregnén-(3,2-c)-pirázolt 0,5 ml metanolban feloldunk és ehhez 1,82 ml metanolos p-toluolszulfosav monohidrátot adunk hozzá. A metanolos p-i -toluolszulf osav monohidrátot úgy készítjük el, hogy 500 mg p-toluolszulfosavat 25 ml metanolban oldunk. A keveréket szobahőmérsékleten 4 óra hosszat állni hagyjuk. Az oldószert gőzfürdőn távolítjuk el és a maradékhoz 3 ml etilacetátot adunk. A nem oldható anyagot kiszűrjük és az anyalúgot kétízben 2—2 ml 10%os nátriumhidrogénkarbonát oldattal, kétízben pedig vízzel mossuk.' A terméket magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert gőzfürdőn távolítjuk el. A maradékot kevés met'ilénkloridban feliszapoljuk, a szuszpenziót szűrjük és vákuumban szárítjuk. 23,0 mg 1.7alfa-hidroxi-20^oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt ka-I MeOH punk UV. ,K max 260 m«, E% 293. 11. példa: 25 / g 17alfa-21-dihidröxi-16alfa-metil-4-pregnén-3,20-diont 1,5 liter alkoholmentes kloroformban szuszpendálunk, jégfürdőben 5 C°-ra hűtjük le és állandó keverés közben 750 ml hideg tömény sósavat és 750 ml (kis metanoltartalmú) formaldehidet adunk hozzá. A keveréket a jégfürdőről eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 7 óra hosszat keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal, kétszer pedig telített só oldattal mossuk. Az oldatot ezután magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metanollal trituráljuk, így 7
