151886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán sorozat új (3,2-c) pirazol vegyületeinek előállítására

151886 11 12 forraljuk és melegen szűrjük. A szüredéket szárazra pároljuk, vizet adunk hozzá és az N-metil-17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-4--pregnén-(3,2-c)-pirazolt szűréssel távolítjuk el. Az l'-metil- és 2'-metil-17alfa-tetrahidropiranil- 5 oxi-20-hidroxi-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol keverékét a következő módon készíthetjük el: 1 g 17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-2--hidroximetilén-4-pregnén-3-ont 200 ml metanolban oldunk és ehhez 200 mg p-toluolszulfon- 10 savat adunk, majd az egészet visszafolyó hűtő alatt forrpontig melegítjük, ezután pedig szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és ilyen hőmérsékleten 1 órát állni hagyjuk. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. 15 Az etilacetátos kivonatot kétízben 2n vizes nátriumhidroxiddal, végül vízzel mossuk. Az etilacetátos kivonatot megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Majd savval kezelt alumíniumoxidon kromatografáljuk, erről pedig 20 éter-kloroformos oldószer eleggyel eluáljuk. Így 17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-2-metoximetilén-4-pregnén-3-ont nyerünk. A' fenti 2-metoximetilén-származékbóÍ 500 mg-ot 100 ml etanolban oldunk és 1 ml metil- 25 hidrazint adunk hozzá. Addig melegítjük nitrogénlégkörben, míg feloldódik, ezután pedig nitrogénlégkörben szobahőmérsékleten éjjelen keresztül állni hagyjuk, majd 2 ml ecetsavat adunk hozzá és további 4 óra hosszat állni 30 hagyjuk. A reakciókeveréket ezt követően etilacetáttal hígítjuk, kétízben 2n kénsavval, kétízben 2,5 * n nátriumhidroxiddal, végül kétszer vízzel mossuk. Az etilacetátos kivonatokat ezután megszárítjuk, bepároljuk és savval kezelt 35 alumíniumoxidon kromatografáljuk. Ekkor 1'-és 2'-metil-17alía-tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt kapunk. Az N-metil-17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol a következő el- 40 járással is előállítható: 0,47 millimól 17alfa-tetrahidropiraniloxi-20--hidroxi-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt 10 ml benzolban oldunk és 30—38 mg 51%-os (olajos szuszpenzió) nátriumhidriddel» kezeljük. Ezt megélő- 45 zően azonban 2—3 ml kálciumhidrid felett szárított dimetil formamidet és 5 ml metiljodidot adagoltunk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen -keresztül keverjük. A terméket szűrjük, metilénkloriddal mossuk és. 50 mind a szüredéket, mind a mosófolyadékot szárazra pároljuk. A maradékot vízzel kezeljük, és a terméket, mely N-metil-17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-hidrpxi-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol, kiszűrjük. 55 A fentiekkel hasonló módon, metil jodid helyett más alkilezőszert felhasználva, ugyancsak a megfelelő N-alkil-17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt kapjuk. 60 A fentiekhez hasonló módszerekkel, de a B folyamatábrán levő 16 ált. képletű vegyületből, vagyis a 2-hidroximetilén-származékból, kiindulva a megfelelő l'-metil- és 2'-metil-származékokat nyerjük. ' 65 7. példa: 90 mg' 17álfa-tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-2-hidroximetilén-4-pregnén-3-on és 0,028 ml fenilhidrazin keverékét nitrogén légkörben 1,2 ml abszolút etanolban 50 percig visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakciókeveréket szárazra pároljuk. Vizet adunk a maradékhoz és az amorf szilárd terméket kiszűrjük. Ezt egymást követően vízzel, híg savval, vízzel és petroléterrel mossuk. A terméket metanolból átkristályosítjuk, a kapott termék főrészben 2'-fenil-17alfá-tetrahidropiraniloxir20-hidroxi-4--pregnén-(3,2-c)-pirazol. l'-fenil- és 2'-fenil-17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol keverékét a1

következőképpen állíthatjuk elő: 1 g 17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-2-hidroximetilén-4-pregnén-3-on és 200 mg p-toluolszulfonsav keverékét 200 ml metanolban visszafolyó hűtő alatt melegítjük, majd szobahőmérsékler ten egy óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat kétíz- , ben 2n nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk. Az etilacetátos kivonatot szárítjuk és ezi követően csökkentett nyomáson ~ bepároljuk. Savval kezelt alumíniumoxidon való kromatograf álás és étér-klorof ormos oldószereleggyelvaló eluálás. után 17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-2-metoximetilén-4-pregnén-3-ont kapunk. A _ fenti 2-metoximetilén-szteroidszármazékból 500 mg-ót és 1 ml fenilhidrazint 100 ml metanolban nitrqgénlégkörben addig melegítünk, míg feloldódik, ezután pedig nitrogénlégkörben szobahőmérsékleten éjjelen keresztül állni hagyjuk, majd 2 ml ecetsavat adunk hozzá és további 4 óra hosszat a reakciókeverékét állni hagyjuk, állás után etilacetáttal hígítjuk, kétízben 2n kénsavval, kétízben 2,5 n nátriumhidroxiddel, végül kétízben vízzel mossuk. Az etilacetátos kivonatot ezt követően szárítjuk, betöményítjük és savval kezelt alumíniumoxidon kromatografáljuk, ekkor l'-fenil- és 2'-fenil-17-alfa-tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-4--pregnén-(3,2-c)-pirazolt kapunk. / A fenti módszerek felhasználásával azonban 2-hidroximetilén-származékból kiindulva, mely utóbbi vegyület a B folyamatábrán feltüntetett bármely ,16 ált. képletű kiindulási anyagból előállítható, ugyancsak a megfelelő l'-fenil- és 2'-fenilszármazékok nyerhetők. Ugyancsak fenti módszerek felhasználásával, de fenilhidrazin helyett ciklohexilhidrazint, p-tolilhidrazint, p-klórfenilhidrazint, p-metoxifenilhidrazint vagy benzilhidrazint alkalmazva, a megfelelő 1'- és 2'-ciklohexil-, 1'- és 2'-p-tolil-, 1'- és 2'-p-klórfenil-, 1'- és 2'-p-metoxifenil- és IV. és 2'-benzil-17alfa-tetrahidropiraniloxi-20--hidroxi-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol származékok nyerhetők. . 8. példa: , / ' 111,5 mg 17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-2,-hidroximetilén-4-pregnén-3-ont 2,5 ml »r