151886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán sorozat új (3,2-c) pirazol vegyületeinek előállítására
7 151886 8 zékot kapjuk. Ha az N-acilszteroidhez (Rí = = acil) további alkálimetoxidot adagólunk, akkor a szabad amin dialkálisóját nyerjük (RÍ =• = H). Ebből a dihidrogénfoszfát-származék ioncserélő gyantával való kezelés útján nyerhető ki. Ha a B folyamatábrán leírt szintézist vizsgáljuk, itt 1 lépésben azt látjuk, hogy ^ 17alfa-hidroxi-4-pregnéh- (vagy 4,6-pregnadién)-3,20--diont (12 ált. képletű vegyület) .17alfa-tetrahidropiraniléterré (13 ált. képletű vegyület) alakítjuk át. Ez a reakció úgy végezhető el, hogy a kiindulási vegyületet vízmentes körülmények között, savas kondenzálószer, mint pl. tozil-. klorid, jelenlétében dihidropiránnal visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A 17alfa-tetrahidröpiraniloxi-4-pregnén- (vagy 4,6-pregnadién)J3,20-diont a megfelelő 17alfa-tetráhidropiraniloxi-4-pregnén (vagy 4,6-pregnadién)-3,20-diollá (14 ált. képletű vegyület) alakíthatjuk át, ha egy oldószerben, pl. tetrahidrofuránban lítiumalumíniumhidriddel melegítjük. A 17alfa-tetrahidropiraniloxi-4<pregnén(vagy 4,6-pregnadién)-3,20-diolt ezután 17alfa-tetra'hidropiranil-21-hidroxi-4-pregnén vagy 4,6--pregnadién)-3-onná (15 ált. képletű vegyület) alakíthatjuk át, ha az oxidációra mangándioxidot alkalmazunk. Ha a 17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-4-^-pregrien- (vagy 4,6-pregnadién)-3-ont iners közegben alkilformiáttal és nátriumhidriddel reagáltatjuk, akkor a megfelelő 2-hidroximetilén-származékot képezhetjük (16 ált. képletű vegyület). A 2-hidroximetilén-származékot iners közegben hidrazinnal reagáltatva a megfelelő: 4-pregnén- (vagy 4,6-pregnadién)-(3,2-c)-pirazolt (17 ált. képletű vegyület) állíthatjuk elő. Ha a 2-hidroximetilén-4-pregnén- (vagy 4,6--pregnadién)-3-ont (16 ált. képletű vegyület) savas reagens, mint pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében rövidszénláncú alkanollal reagáltatjuk, akkor a megfelelő 2-alkoxímetilénszármazékot képezhetjük. A továbbiakban ez utóbbi vegyületet egy monoszubsztituált hidrazinnal reagáltatjuk, és ekkor a megfelelő N-szubsztituált 4-pregnén- (vagy 4,6-pregnadién)-(3,2-c)-pirazolvegyületeket nyerhetjük (17A és 17B ált. képletű vegyület). Az A szerkezettel jelölt N-szubsztituált 4-pregneno- (vagy 4,6-pregnadienó)-(3,2-c)-pirazolokat l'-helyzetben helyettesített -4-pregneno-(3,2-c)-pirazolokként, míg a B szerkezettel jelölt származékokat 2'-helyzetben helyettesített -4-pregneno-(3,2-c)-pirazolok. ként tüntetjük fel. A megfelelő 4,6-pregnadién-(3,2-e)-pirazolszármazékokat hasonlóképpen 1'vagy 2'-helyzetben helyettesített -4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazolóknak jelöljük. Ha a 2-hidroximetilén-származékot valamely monoszubsztituált arilhidrazinnal közvetlenül reagáltatjuk anélkül, hogy a közbenső 2-alkoximetilénszármazékot képeznénk, akkor túlnyomó részben az egyik izomer keletkezik. Ha azonban a 2-alkoximetilén-származékot reagáltatjuk, akkor jelentős mennyiségben kapjuk egymás mellett a két izomért. Ha ezeket a reakciókat monoszubsztituált. alkilhidrazinokkal végezzük, akkor mind a : 2-hidroximetilén-, mind 2-alkoximetilén-szteroidból való kiindulás esetén az izomérek keverékét nyerjük. Ugyancsak izomerkeveréket kapunk akkor is, ha a reakciót mög noszubsztituált hidrazinnal végezzük oly 2-hidroximetilén-származékkal, mely az alkalmazott előállítási körülmények folytán változó mennyiségű 2-alkoxímetilén-származékokat tartalmaz, pl. ha a 2-hidroximetilén-származék oldatból .10 váló átkristályosítását kevés savat tartalmazó alkohol jelenlétében végezzük. A B folyamatábrán vázolt eljárás során alkalmazható monoszubsztituált hidrazinokat már az előbbiekben felsoroltuk. Ily módon a találmány 15 szerinti vegyületeknek megfelelő (3,2-c)-pirazol-származékokat képezhetjük. A , 17alfa-tetrahidropiraniloxi-20-hidroxi-4--pregnén- (vagy 4,6-pregnadién)-(3,2-c)-pirazolok (17 ált. képletű vegyület) célszerűen úgy 20 oxidálhatók a megfelelő 17alfa-4etrahidropiraniloxi-20-oxo-4-pregneno (vagy 4,6-pregnadieno)-(3,2-c)-pirazolokká (18 ált. képletű vegyület), ha ezeket kénsavas krómtrioxiddal kezeljük. A reagenst úgy készítjük, hogy a krómtrioxidot 25 tömény kénsavban feloldjuk, majd vízzel hígítjuk. A 17alf a-tetrahidropiraniloxi-2Q-oxo-4-pregneno- (vagy 4,6-pregnadieno)-(3,.2-c)-pirazolokat (18 ált. képletű vegyület) oly módon alakíthat-30 juk át a megfelelő 17alfa-hidroxi-származékokká (19 ált", képletű vegyület), ha az előbbi vegyületet feloldjuk metanolban és az oldatot métanolos p-toluolszulfonsavmonóhidráttal reagáltatjuk. 35 Ha az előbbiekben felsorolt szerkezettel bíró \ (3,2-c)-pirazol5kat savakkal kezeljük, akkor a megfelelő hidroklorid-, szulfát-, klorát-, perklorát-, pikrát- és triklóracetát-sókat kapjuk. Kristályos sók képzése, különösen a sósavas 40 só esetében, jól felhasználható módszer a (3,2-c)-pirazolok tisztítására. A találmány oltalmi körébe tartozik a fentié- -ken kívül olyan új gyógyászati készítmények előállítása, amelyek a találmány szerinti preg-45 nán sorozatbeli (3,2-c)-pirazolokat tartalmazzák. Az A folyamatábrán alkalmazott jelölések jelentése a következő: R2 hidrogént, alfa-metilcsoportot vagy alfa-fluort, R3 hidrogént, alfa-fluort, alfa-metil-, béta-metil- vagy metilén-50 csoportot jelenthet. A folyamatábrán vázolt szintézis a z(4 ' 6 -analóg vegyületekre is vonatkozik. A B folyamatábrán alkalmazott jelölések je-55 lentése a következő: R2 hidrogént, alfa-fluort, vagy alfa-métil-csoportot, R3 hidrogént, alfa-fluort, alfa-metil-, vagy metilén-csoportot, míg R5 tetrahidropiranil-csoportot jelenthet. A folyamatábrán vázolt szintézis &\ zí4 ' 6 -afnalóg ve-60 gyületekre is vonatkozik. A következő példák a találmány szerinti eljárás kiviteli módjait szemléltetik, mimellett a példákat szemléltetés céljából1 közöltük, így 95 azok korlátozó jelleggel nem bírnak. 4
