151886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán sorozat új (3,2-c) pirazol vegyületeinek előállítására
33 151886 34 dién-3,20-diont előállíthatunk úgy is, hogy 21--acetoxi-16alf a-íluori-17alf a-hidroxi-4-pregnén-3,20-diont klóranillal reagáltatunk a fentiek szerint és az így kapott 21~acetoxi-16alfa-fluor-17alfa-hidroxi-4,6-pregnadién-3,20-diont először metanolos káliumhidroxiddal, végül tömény sósav jelenlétében formaldehiddel reagáltatjuk. Ugyancsak a fent leírt műveletek változata képpen, ha kiindulási anyagként a 6alfa-metil-21-acetoxi-4,17(20)-pregnadién-3-ont vagy 6alfa-klór-21-acetoxi-4,l7(20)-pregnadién-3-ont vagy a 6alfa-fluor-21-acetoxi-4,17(20)-pregnadién-3-ont vagy előbbi vegyületek zJ4 ' 6 -analóg származékait használjuk fel, akkor a 6alfa-metil-, 6alfa-klór-, vagy 6alfa-fluor-17alfa,20,20 2Í-bisz-(metiléndioxi)-16alfa-fluor-4-pregnén-3,20-diont, valamint zí46 -analógjait kapjuk. Ha a fenti műveletekben 6alfa-halogén-16alfa-fluor~17alfa-hidroxi-4,6-pregnadién-3,20-diont használunk fel, akkor e kiindulási anyag előállítását az alábbi módon végezhetjük: 10 g progeszteront és 25 g klóranilt 350 ml vízmentes" tercier butanolban visszafolyó hűtő alatt 3 óra hosszat forralunk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot kloroformban feloldjuk és alaposan 10%-os nátriumbiszulfittel, azt követően pedig 5%-os káliumhidroxiddal, végül vízzel extraháljuk. A vízmentes szerves kivonatról az oldószert ledesztilláljuk és semleges alumíniumoxidon 6-dehidroprogeszteront nyerünk ki. ' 3,25 g 6-dehidro-progeszteront 325 ml metilénkloridban feloldunk és jégfürdőben lehűtjük, majd 75 ml 1,5 n éteres monoperftálsavval kezeljük, majd éjjelen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket feleslegben alkalmazott nátriumhidrogénkarbonát oldatra öntjük, majd a szerves fázist elkülönítjük és megszárítjuk. Az oldószer eltávolítása és megfelelő oldószerből való kristályosítás után a 6alfa,7alfa-oxido-progeszteront kapjuk. 1 g 6alfa,7alfa-oxido-progeszteront 75 ml jégecetben oldunk és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten -vízmentes sósavgázzal telítjük, majd 4 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vízre öntjük, kloroformmal extraháljuk, nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist leszárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, majd semleges alumíniumoxidon kromatografálunk, amikoris 6-klór-6-dehidro-progeszteront kapunk. .1,25 g 6álfa,7alfa-oxido-progeszteront feloldunk 30 ml kloroformban 12,5 ml 7 rész tetrahidrofuránból, 4 rész kloroformból és 4 rész vízmentes hidrogénfluoridból álló oldatot adunk hozzá. Három napos szobahőmérsékleten való állás után a keveréket óvatosan jeges káliumkarbonátra öntjük és többször kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat elkülönítjük, megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 20 ml jégecetben és ehhez 5 ml hidrogénfluoridgázzal telített jégecetet adunk. Egy órás szobahőmérsékleten való állás után ezt a keveréket jég- és víz keverékére öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Vízzel és nát- riumhidrogénkarbonát oldattal való mosás után az oldószeres fázist megszárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot semleges alumíniumoxidon kromatograf áljuk, amikoris 6alfa-5 -flüor-6-dehidro-progeszteront kapunk. 9,0 g 6-klór-6-dehidroprogeszteront 125" ml vízmentes tercier butanolban oldunk. Ehhez keverés közben 13,6 ml etiloxalátot és 25 ml 2,5 n metanolos nátriumtnetilátot adunk kb. 50 C°-10 on. Ezt a keveréket nitrogénlégkörben szobahőmérsékleten éjjelen keresztül keverjük. Ezután 200 ml metanolban oldva 3,06 g nátriumacetátot és,3,53 ml jégecetet adunk hozzá. Ezt az oldatot jégfürdőn lehűtjük és félóra leforgása 15 alatt 110 ml metanolban oldott 10,8 g brómot adagolunk be. Ezután még 57 ml 2,5 n metanolos nátriummetilátot keverünk hozzá és a reakciókeveréket további 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A keverés után a reakció-20 elegyet vízre öntjük és a kiváló csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Ebből a kiszűrt anyagból 5 g-ot feloldunk 100 ml benzolban, 50 ml metanolban és 10 ml jégecetben. Ehhez 5 g cinkport adagolunk és a keveréket erőteljesen ke-25 verésben tartjuk négy óra hosszat. A szilárd maradékot kiszűrjük, és etilacetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat híg nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk és szárítjuk. Szilikagélen való kromatografálás után 6-klór-30 -3-keto-4,6,17(20)-pregnatrién-21-metilátot kapunk. A fenti vegyületet azután átalakítjuk 21-acetoxi-6-klór-l-hidroxi-4,6,17(20)-pregnatrién-3-ónná olyan eljárással, amelyet a megfelelő /l4 -35 származék készítése során alkalmaztunk. Szabadalmi igénypont: 40 Eljárás az (I) vagy (II) általános képletű, pregnán-sorozatbeli (3,2-c)-pirazolszármazékok, zf4' 6 -anaióg származékainak, ill. ezek sóinak előállítására,'— mely képletben Rx hidrogént, acil-, alkil-, aralkil-, cikloalkil- vagy aril-csoportot, 45 heterociklusos gyököt vagy a felsorolt csopo'rtok . vagy gyökök helyettesített származékait; R2 hidrogént, 'alfa-fluort vagy alfa-metil-csoportot; R3 hidrogént, alfa-fluor, alfa-metil-, béta-metil-, vagy metilén-csoportot; R4 pedig hidrogén, 50 fluort, hidroxil- vagy aciloxi-csoportot, dihidrogénfoszfátot Vagy a dihidrogénf oszf át alkálisóját jelenti, míg a6 és 1 szénatom közötti szaggatott vonal azt jelzi, hogy e helyzetben adott esetben kettős kötés lehet, azzal jellemezve, 55 hogy vagy a) az A folyamatábrán levő (1) általános képletű vegyületet, mely képletben R2 hidrogént, alfa-fluort vagy alfa-metil-csoportot, R3 pedig hidrogént, alfa-fluort, alfa-metil-, béta-metil-60 vagy metilén-csoportot jelent, valamely erős sav jelenlétében vizes formaldehid oldattal reagáltatjuk, az így kapott (2) általános képletű vegyületet, mely képletben R2 és R 3 jelentése . ;. fentebbiekkel. egyező,. iners közegben alkilfor-65 miáttál és nátriumhidriddel reagáltatjuk, a kép-17
