151886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán sorozat új (3,2-c) pirazol vegyületeinek előállítására

31 oxidon való kromatografálás után. 6alfa-fluor-2 l-hidroxi-4,17 (20)-pregnadién-3-on-21-acetátot kapunk. A fenti műveletekkel, de nyers 6alf a-klór-3--keto-4,17(2Ó)-pregnadién-21-metilát kiindulási anyagot felhasználva, 6alfa-klór-21-hidroxi-4,17(20)-pregnadién-3-on-21-acetátot nyerünk. 3,70 g 21-acetoxi-4,17(20)-pregnadién-3-ont 75—100 C°-on melegítés közben keverünk 1,1— 2,2. g 135 ml dioxánban és 15 ml vízben szuszpendált szeléndioxiddal. Amikor a 21-acetoxi-16alfa-hidroxi-4,17(20)-pregnadién-3-onná való reakció teljessé válik, az oldatot Super cellen infúziórat-f öldhöz hasonló derítőanyag) leszűrjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etüacetátban felvesszük és egymást követően vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, ammóniumszulfiddal, vizes, híg ammóniával, híg sósavval, végül vízzel mossuk. Az oldatot leszárítjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük, majd bepároljuk, végül a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, amikoris 21-acetoxi-16alfa-hidróxi-4,17(20)-pregnadién-3-ont kapunk. 400 mg v

21-acetoxi-16alfa-hidroxi-4,17(20)-pregnadién-3-ont feloldunk 10 ml éterben és 1 ml tributilaminban, majd 0,2 ml tionilkloridot adunk hozzá. Tíz perc eltelte után az oldatot jeges nátriumdihidrogénfoszfátra öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az oldószeres fázis leszárítása és az oldószer eltávolítása után 20--klór-21-acetoxi-4,16-pregnadién-3-ont kapunk. Ezt feloldjuk 10 ml etanolban, étihez cseppenként annyi 1 n nátriumhidroxidet adunk, míg az , oldat alkalikus jellege tíz percen túl megmarad, ezután ecetsavval óvatosan semlegesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etilacetátban feloldjuk, vízzel mossuk és szilikagélen kromatografáljuk, amikoris 20,21-epoxi-4,16-pregnadién-3-ont nyerünk. 200 mg 20,21-epoxi-4,16-pregnadién-3-ont feloldunk 2 ml kloroform és 2 ml tetrahidrofurán elegyében polietilén palackban —60 C°-on, ehhez 2:1 súlyarányban vízmentes hidrogén-' fluorid és tetrahidrofurán keveréket adunk. Az így kapott reakciókeveréket 4 óráig tartó, —10 C°-on való állás után —60 C°-ra hűtjük és óvatosan —5 C°-on tartott 30 ml 25%-os vizes káliumkarbonátból és 25 ml • kloroformból álló elegyre öntjük. A vizes fázist tovább extraháljuk kloroformmal és a szerves oldószert nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékhoz szobahőmérsékleten 1 ml ecetsavanhidridet és 1 ml piridint adunk. A reakciókeveréket nagyvákuumban forgó elgőzölögtetőben szárazra pároljuk, ezt követően pedig semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk, amikoris 21-acetoxi-16alfa-fluor-4,17(20)-pregnadién-3-ont kapunk. 325 mg 21-acetoxi-16alfa-fluor-4,17-(20)-pregnadién-3-ont feloldunk 10 ml t-butanolbán, 3 ml metilénkloridban és 0,4 ml piridinben. Az oldathoz t-bütanolban oldott 1,1 ml N-metilmorfolinoxid-hidrögénperoxid-komplexet adagolunk, 32 (. majd 1 mg ozmiumtetroxidot teszünk a reakciókeverékhez és az oldatot szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. A reagens feleslegét • vizes nátriumhidroszulfittel való erőteljes ki-5 keverés után bontjuk el. Szűrés után a szerves fázist vizes, nátriumdihidrogénfoszfáttal, majd vízzel mossuk, ezután megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Floriszilen való kromatografálás után 16alfa-fluor-10 -17alfa-hidroxi-21-acettíxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk. (A Floriszil aktivált magnéziumszilikát.) •'•"'• Az N-metilmorfolin-oxid-hidrogénperoxidot a következő módon állíthatjuk elő: 15 26 g (0,25 mól) N-metilmorfolint feloldunk 100 ml tercier butilalkoholban és ehhez keverés közben 34 g (0,50 mól) 50%-os hidrogénperoxidot adunk adagonként, míg a reakcióelegy hőmérsékletét vízfürdőn 30—35 C°-on tartjuk. Az 20 így keletkezett, oldatot tercier butilalkohollal 170 ml-re hígítjuk fel, majd szobahőmérsékleten 48 óra hosszat ezen a hőfokon tartjuk, végül további 24 óra hosszat 60 g vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk: A magnéziumszulfátot 25 szűréssel elkülönítjük, a szüredéket szárazra pároljuk, amikoris kristályos N-metilmorfolinperoxidot nyerünk. TJgy is eljárhatunk, hogy az oldatot a benne levő peroxid meghatározására megtitráljuk, és az N-metil-morfolinoxid-per-30 oxidot izolálás nélkül használjuk fel. 500 mg 21-acetoxi-16alfa-fluor-17alfa-hidroxi--4-pregnén-3,20-diont feloldunk 5 ml benzol és 5 ml 1 n metanolos káliumhidroxi'dban, ezután ' az oldatot szobahőmérsékleten tíz percig állni 35 hagyjuk. Ezután ecetsavval mégsavanyítjuk az oldatot etilacetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. ' A kapott oldatot leszárítjuk, az oldószert "le• desztilláljuk, amikoris 16alfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi-4-pregnén-3,20-dion maradékot kapunk. 40" Ezt 18 ml kloroformban felvesszük és 5 ml tö• meny sósavval és 5 ml 37%-os formaldehiddel keverjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig többízben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivona*5 tokát nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk és leszárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 17-alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxí)-16alfa-fluoi^-4--pregnén-3,20-diont tartalmazó maradékot nyerünk, ezt metanolból való kristályosítással to-50 vább tisztítjuk. .' 11,1 g 17alfa;20,20*21-bisz-(metíléndioxi)-16-alfa-fluor*4-pregnén-3,20-diont és 24,3 g klóránilt 360 ml tercier butanolban visszafolyó hűtő alatt három óra hosszat melegítünk nitrogén-55 légkörben, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kloroformban, oldjuk. A kapott oldatot egymást követően 1.0%-os.. nátriumbiszulfit oldattal, 5%-os káliumhidroxiddal, végül vízzel mossuk. Az oldatot ezt követőén nátriumszulfát 60 felett szárítjuk és csökkéntett nyomáson bepároljuk, amikoris 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-16alfa-fluor-4,6-pregnadién-3,20-dioht kapunk. " ,A fenti műveletek változata képpen 17alfa,2Ö, 65 20,21 -bisz- (metiléndioxi) -16 alf a-f luor-4,6-pregna-1«