151886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán sorozat új (3,2-c) pirazol vegyületeinek előállítására

151886 29 30 17alfa-hidroxi-21-jód-16alfa-metil-20-oxo-2'-fenil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt adunk hozzá és a keveréket visszafolyó hűtő alatt nitrogén légkörben 75 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket egy óra leforgása alatt szobahőmérsékletre hűtjük le, majd 200 g jeges vizet adunk hozzá és az acetonitrilt 25 C° alatti hőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk. Az így képződő vizes szuszpenzió pH-értékét 6,4-re állítjuk be után 3-oxo-4,17(20)-pregnadién-21-metilátot kapunk. Az így nyert anyagból 2 g-ot 0,120 g 2,4-dinitrobenzolszulf osavval, 60 ml vízmentes diqxáhnal és 4 ml frissen desztillált ortohangyasavas. etilészterrel keverünk 25 Cf-on három óra hoszszat. A savas katalizátort ezután 2 ml piridin hozzáadása útján semlegesítjük. A reakciókeveréket Vízzel felhígítjuk és éterrel extraháljuk. 23 ml telített szóda oldat beadagolásával." Ekkor 10 Az egyesített éter es kivonatokat vízzel mossuk csapadék válik ki és ez szűrés útján elkülöníthető. A csapadékot addig mossuk vízzel, míg a mosóvízben ultraibolya fényt elnyelő anyag nem mutatható ki. A szüredéket és a mosóvizeket egyesítjük és kifagyasztással szárítjuk, amikoris a vízből egy szilárd anyag különül el. Ezt a szilárd anyagot hét adagban, összesen 770 ml metanollal trituráljuk. A metanolban nem oldható anyagot kiszűrjük. A szüredéket ezután vákuumban 200 ml-re betöményítjük és 60 g hidrogénformában levő kationcserélő gyantával (IR—120) töltött oszlopon vezetjük keresztül. Az oszlopot addig mossuk metanollal, amíg a mosófolyadékok ultraibolya fényt elnyelő anyagot tartalmaznak'. Az egyesített eluált és mosófolyadékokat 15 ml térfogatra pároljuk be és 150 ml étert adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és 16 órán keresztül exszikkátorban szárítjuk. A szárítás után 17alfa-hidroxi-16alfa-metil-20-oxo-2'-fenil-4-pregnén-(3.2-c)-pirazol 21-dihidrogén-foszfátot kapunk. A 21-dihidrogénfoszfát származék mono- és diaikálisóját a 21-dihidrogénfoszfátészter alkálifémmetiláttal való semlegesítésével kapjuk. 16. példa: • . ' .( Az ebben a példában leirt műveletek az A és B folyamatábra kiindulási vegyületeiként alkal. mázott 16alfa-fiuor-szteroid-származékok készftésére használhatók fel: \ ' 9,0 g progeszteront 125-ml t-butanolban feloldunk, ehhez keverés közben 13,6 -ml dietiloxalátot és 25 ml .2,5 n metanolos nátriummetilátot adunk 50 C° körüli hőmérsékleten. Ezt • a keveréket nitrogén légkörben szobahőmérsékleten éjjelen keresztül keverjük, ezután 200 ml metanolban 3,06 g nátriumacetátot és 3,53 mii jégecétet adunk^hozzá. Ezt az oldatot jégfürdőben lehűtjük, majd 110 ml metanolban olvadva, 10,8 g brómot adagolunk be lassú ütemben, fél óra leforgása alatt. Ezt követően 57 ml 2,5 n metanolos nátriummetilátot adunk hozzá és az így kapott, keveréket 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket vízre öntjük, a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. A kapott anyagból 5 g-ot feloldunk 100 ml benzol, 50 ml metanol és 10 ml jégecet elegyében. Ehhez 5 g .cinkport adunk és a reakciókeveréket erőteljesen keverjük négy óra hosszat. A szilárd' anyagokat kiszűrjük és etilacetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázist Íjig nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk és leszárítjuk. Szilikagélen való kromatografálás 15 20 25 30 35 40 45 50 55 m 65 szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot bázisos alumíniumoxidon krpmatografáljuk, majd éter-petroléter eleggyel eluáljuk, amikoris a 3-oxo-4,17(20)-pregnadtién-2Í-metilát-3-enoletil-éterét nyerjük. 250 mg 3-0X0-4,17(20)-pregnadién-21-metilát- . -3-enoletilétert feloldunk 5 ml vízmentes piridinben. A keveréket —20 C°-ra lehűtjük és lassú ütemben perklorilfluoridot buborékoltatunk át rajta 3 percig. Ezután a reakciókeveréy ket víz és jég keverékére öntjük és többízben etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elő-' szőr híg sósavval, majd 5%-os nátriumhidrogén-' karbonáttal mossuk és végül szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a 6alfa-fluor- és 6béta-fluor-izomérek keverékét kapjuk, ezt a szintézis következő lépésében további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk. 385 mg nyers 3-oxo-4,17(20)-pregnadién-21--metilát-3-enoletiléterét feloldjuk 10 ml acetonban. Az aceton 1,7 ml vízben oldott 0,17 g nátriumacetátot is tartalmaz, A kapott reakciókeveréket 0 C°-ra hűtjük le. Ezután 170 mg N-klórborostyánkősavimidet adunk hozzá, ezt követőleg pedig rögtön 0,17 ml jégecetet. A reakciókeveréket jégfürdőn másfél órát keverjük, majd jeges vízre öntjük és étilacetáttal extraháljuk. Az oldószeres fázist vízmentesítés után desztilláljuk, amikoris 6-klór-3-keto-4,17(20)pregnadién-21-metilát marad vissza, melyet közvetlenül felhasználhatunk, a következő szintézislépésben. 200 mg nyers 6-fluor-3-keto-4,17(20)-pregnadién-21-metilátot 10 ml benzolban 0,5\ml pirrolidinnel és 50 mg p-toluolszulfosavval olyan visszafolyó hűtő alatt forralunk,- mely Deá"n— Stark-vízleválasztó feltéttel van felszerelve. 24 óra eltelte után a lehűlt reakcióelegyet vízzel gyorsan extraháljuk, majd a reakciókeveréket megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot újra feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban, 200 mg lítiumalumíniumhidridet adunk hozzá és a reakciókeveréket 2 óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forraljuk. , A lehűtött reakciókeverékhez óvatosan vizet, majd etilacetátot adagolunk. A szerves fázist elkülönítjük és bepároljuk. A maradékot négy óra hosszat 10 ml metanolban 0,75 g nátriumacetáttal és 1 ml vízzel visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Ezután' -a reakció«-., elegyhez etilacetátot és vizet adunk, a szerves fázist elkülönítjük és szárazra pároljuk, majd a maradékot 1 ml ecetsavanhidriddel és 1 ml piridinnel tizennyolc óra hosszat szobahőmérsékleten kezeljük. A reagensek csökkentett nyomáson való lepárlása és semleges alumínium-45