151886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán sorozat új (3,2-c) pirazol vegyületeinek előállítására
151886 28 junk. A reakciókeveréket 110 C°-on 20 óra hoszszat melegítjük. A lehűtött oldathoz vizet adunk és a terméket kloroformmal extrahájjuk, nátriumszull'át felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott termék a 2'-(p-íluorfenil)-17alía, 21-epoxi-l 6aJ ra-metil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol és a 2'-(p-fluorfenil-21-fluor-17alfa-hidroxi-16alía-melil-20-oxo-4»pregnén-(3,2-c)-pirazol keveréke, az egyes komponensek megeszi ásos kromatográíia útján választhatók szét. A fenti műveletek alkalmazásával, a szintézist azonban a 2"-(p-fluorfenil)-17alfa.20,20,21--bisz-(metiléndioxi)-6alfa-metil-4-pregncn-(3..2--c)-pirázol helyett az r-(p-fluorfenil)-származékkal, mint kiindulási anyaggal kezdve, a megfelelő l'-(p-fluorfenil)-vegyületeket nyerhetjük. Ugyancsak a fenti műveletek felhasználásával, azonban ha az A folyamatábrán (2) általános képlettel jelölt vegyületek bármelyikéből előállítható 17aJ€a,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2--hidroximetilén-4-pregnénszármazékot használjuk kiindulási anyagként, akkor a megfelelő 1'-(p-fluorfenil)- és 2'-(p-flüorfenil)-vegyületeket nyerhetjük. Ha például kiindulási anyagként a 17alfa,~ 20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2~hidroximetilén-4--pregnén-3-ont használjuk fel (ez a vegyület a 11. példa első két művelete szerint 17alfa,21--dihidroxi-4-pregnén-3,20-di ónból előállítható), akkor a követjtező vegyületeket kaphatjuk: ' 17alfa,21-dihidroxi-20-oxo-2'-(p-fluorfenil)-4--pregnén-(3,2-c)-pirazol, ennek N-acil- és 21--acilátszármazéka, 17alfa-hidroxi-20-oxo-2'-(p-fltiori'enil)-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol, 21-fluor--17alfa-hidröxi-20-oxo-2'-(p-fluorfenil)-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol. Kiindulási anyagként felhasználhatjuk a 17-alfa,2Ó,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2-hidroximetilén-16béta-metil-4-pregnén-3-ont is (ez a vegyület a 11. példa első két művelete szerint 17alfa, 21-dihidroxi-16béta-metü-4-pregnén-3,20-dionból állítható elő), ilyen .esetben a következő vegyületeket kaphatjuk: 17alfa,21-dihidroxi-16béta-métil-20-oxo~2'-(p-fluorfenil)-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol és ennek N-acil- és 21-acilátszármazéka, valamint 17alfa-hídroxi-16béta-metil-20-oxö-2'-(p-fluorfenü)-4~pregnén-(3,2-c)-pirazol és 21--fluor-17alfa-hidroxi-16béta-metil-20-oxo-2'-(p-fluorfenil)-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol. Kiindulási anyagként felhasználhatjuk továbbá a 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2-hidr• öximetilén-6alfa,16alfa-dimetil-4-pregnén-3-ont (ez a vegyület a 17alfa,21-dihidroxi-6alfa;16alfa-dimetil-4-pregnén-3,20-dionból a 11. példa első két művelete szerint nyerhető), ilyen esetben a 17alfa,21-dihidroxi-6alfa,16alfa-dimetil-20-oxo-2'~(p-fluorfenil)-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt és • ennek N-äcil- és 21-acilátszármazékát kapjuk, valamint az alábbi vegyületeket: 17alfa-hidroxi-6alfa,16alfa-dimetil-20-oxo-2'-(p-fluorfenil)-4--pregnén-(3,2-e)-pirazol,21-fluor-17alfa-hidroxi-éalfa,16alfa-dimetil-20-oxo-2'-(p-fluorfenil)-4--rlregnén-(3,2-c)-pir ázol. Ha kiindulási anyagként a 6alfa-fluoi>l7alfa, 20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2-hidroximetilén-Í6-alfa-metil-4,6-pregnadién-3-ont használjuk fel (ez a vegyület a 6alfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil-4,6-pregnadién-3.20-dionból a: 11. példa első két művelete szerint állítható elő), 5 akkor a következő vegyületeket kaphatjuk: 6alfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil-20--oxo-2'-(p-fluorfenil)-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol, ennek N-acil- és 21-acilátszármazéka, valamint a 6alfa-f]uor-17alfa-hidroxi-16alfa-metil-10 -20-oxo-2'-(p-fluorfenil)-4,6-pregnadién-(3.2-c)-pirazol, és . 6alfa,21-difluor-17alfa-hidroxi-16-alfa-metil-20-oxo-2! -(p-fluorfenil)-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol. Ha kiindulási anyagként a 16alfa-fluor-17alfa, 15 20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2-hidroximetilénr -6al'fa-metil-4,6-pregnadién-3-ont használjuk fel (ez a vegyület a 16alfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi-6alfa-metil-4,6-pregnadién-3,20-dionból a 11. példa első két művelete szerint állítható elő), 20 akkor a következő vegyületeket kaphatjuk: íealfa^fhior-Halfa^l-dihidroxi-ealfa-metil^O-óx'o-(p-fluorfenil)-4,6-pregnadiénr(3,2-c)-pirazol, ennek N-acil- és 21-acilátszármazéka, 16alfa~ -fluor-17alfa-hidroxi-6alfa-metil-20-oxo-2'-(p-25 -fluorfenil)-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol és 16-alfa,21-dífluor-17alfa-hidroxi-6alfa-metil-20-oxo-2'-(p-fluorfenil)-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol. Végül kiindulási anyagként alkalmazhatjuk a 6alfa,16alfa-difluor-17alfa,20,20,21-bisz-(metilén-30 dioxi)-2-hidroximetílén-4,6-pregnadién-3-ont is (ez a vegyület a 6alfa,16alfa-difluor-17alfa,21--dihidroxi-4,6-pregnadién-3,20-ílionból a 11. példa első két művelete szerint állítható elő), ilyen esetben a következő vegyületeket kaphatjuk: 35 6alfá,16alfa-difluor-17alfa,21-dihidrpxi-20-öxo-i'-(p-fluorfenil)-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol és ennek N-acil- és 21-acilát származéka, 6alfa,16-alfa-difluor-17alfa-hidroxi-20-oxo-2, -(p-fluor- . fenil^.e-pregnadién-ÍS^-cJ-pirazol és 6alfa,16-, 40 alfa,21-trifluor-17alfa-hidroxi-20-oxo-2'-(p-fluorfenil)-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol. A fent említett összes 21-hidroxiszármazék a 15. példa szerint 21-foszfátvegyületté alakítható át. 45 15. példa: Ebben a példában főként a 21-foszfátszármazék előállítását ismertetjük a 21-jód-17alfa-hidr~ 90 oxi-16alfa-metil-20-oxc-2'-fenil-4-prégnén-(3,2--c)-pirazöl kiindulási anyagból, azonban a leírt példa egyformán jól alkalmazható az összes A folyamatábrán (7A) és (7B) általános képlettel jelölt - 21-jód-17alfa-hidroxi-20-oxo-4-pregnén-85 (vagy 4,6-pregnad\én)-pirazolra. 1 literes 3 nyakú gömblombikba 32 g AgsPO^-. ot erős keverés közben 10 ml 100%-os foszforsavval reagáltatunk, amikoris ezüstdihidrogénfoszfátot kapunk. Az így nyert ezüstdihidrogén-60" foszfátot két adag dietiléterrel mossuk, a mosófolyadékot dekantálással távolítjuk el, ezzel a foszforsav egy részét is kimossuk. Ezután 200 ml aeetonitriÜel fedjük az ezüstdihidrogénfoszfátot és a keveréket visszafolyó hűtő alatt fpr«5 rásig melegítjük. A forrpont elérésekor 20 g 14
