151886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán sorozat új (3,2-c) pirazol vegyületeinek előállítására

' . , 151886 25 26 szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, amikoris oly maradékot kapunk, melynek főtömege . 17alfa,20,20,21-bisz-íímetiléndioxi)-2'-{p-fluorfenil)-16alfa.-metil-4--pregnénM(3,2-c)-pirazol. A maradékból ez utóbbi vegyület úgy nyerhető ki, ha azt metanolban feloldjuk és a vegyületet kikristályosítjuk. A fenti elj arás változataképpen 1'- (p-fluöríenü)- és 2'-(p-fluorfeml)-17alfa,20,20,:21-bisz-^étiléndioxi)-16^fa-metil-4-prégnén-i(3,2-e)-pirazolt állíthatunk elő a ^következő módos is: 1 g 17alfa,20,20,21-Jbisz-<metiléndioxi)-2-ihid:roximetilén-l'6alfa-í

metil-4-pregnén-3-on, 200. ml metanol' és 200 mg p-toluolszulfosav keverékét visszafolyó hűtő alatt forrásig melegítjük, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat ,állni hagyjuk. A reakciókeveréket ezután vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot kétszer 2 n nátriumhidroxiddal és vízzel, mossuk. Az etilacetátos kivonatot ezután megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. Közvetlen kristályosítással vagy savval mosott alümíniumoxidön való kromatografálás és ezt követő éter-kloroform elegyével való eluálás után Í7alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2-metoximetilén-16alfa-metilr-4-pregnén-3-ont kapunk. 500 mg 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2--metoximetilén-16alfa-metil-4-pregnén-3-oh, 100 ml etanol és 1 ml p-fluorfenilhidrazin keverékét nitrogén légkörben oldódásig melegítjük, majd nitrogén légkörben szobahőmérsékleten éjjelén át állni hagyjuk. Ezután 2 ml ecetsavat adunk hozzá és további 4 óra hosszat állni hagyjuk. A reakciókeveréket etilacetáttal hígítjuk, kétszer 2 n kénsavval, kétszer 2,5 n nátriumhidroxiddal, végül kétízben vízzel mossuk. Az etilacetátos kivonatokat ezután megszárítjuk, betöményítjük és savval kezelt alumíniumoxidon kromatografáljuk. Benzollal való eluálással és ezt követő benzol-etilacetát elegyből történő átkristályosítással 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-16alfa-metil-í'-fluorfenil-4-:prégnén-(3,2-c)-pirazolt kapunk. Ha 1 :1 éter-petroléter keverékkel további eluálást és benzolból átkristályosítást végzünk, akkor 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-16alfa-metil-2'-(p-fluorfenil)-4--pregnén-(3,2-c)-pirazolt kapunk. 70 mg 17alf a,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2'-(p-fluorfenil)-16alfa-metil-4-pregnén(3,2-cj-pirazolt 2 ml 60%-os hangyasavval gőzfürdőn 35 . percig melegítünk. A reagens feleslegét vízfürdőről 50 CT körüli hőmérsékleten vákuumban távolítjuk él. A maradékot alaposan átmossuk vízzel, majd 80 C°-on szárítjuk, amikoris 61,1 mg maradékot kapunk. A nyersterméket 3 ml spektroszkópiai minőségű metanolban oldjuk fel és 0,5 ml 0,1 n metanolos nátriummetiláttal szobahőmérsékleten 10 percig reagáltatjuk. A terméket ezután ecetsavval semlegesítjük. A keveréket szárazra pároljuk és vízzel alaposan átmossuk, szűrjük, súlyállandóságig szárítjuk, amikoris 17alf a,21-dihidroxi-2'-(p-fluorf enil)-16-alfa-metil-20-öxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt kapunk. 100 mg 17aÖá)

21-dihidroxi-2'-(p-fluOrfenil)-16alfa-metil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt 2 ml piridinben oldunk és ehhez 1 milliekvivalens ecetsavanhidridet adunk. A keveréket éjjelen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keverékhez víz és jég keverékét adjuk. 30 perces állás után a terméket etilacetáttal extra-' háljuk. Az etilacetátos kivonatot egymást követően vízzel, jéghideg 1 n kénsavval, (míg a vizes fázis pH-ja 1—3 lesz), telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal (míg a vizes fázis pH-ja 8. lesz), végül vízzel semlegesre mossuk. Ezután az etilacetátos kivonatot7

vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk.* Az oldószert 40 C°-on vákuumban, ledesztilláljuk, amikoris 17alfa,21-dihidifoxi-2'-(p-fluorfenil)-16alfa-metil-20-oxo-4-pregnén-.(3,2-c)-pirazol-21-acetátot, kapunk, melyet a maradékhoz való, víz hozzáadásával és ezt követő szűréssel különítünk el. Szárítás után a terméket feloldjuk metilénkloridbans pár csepp 2,5 n sósavat, adunk hozzá és a keveréket szárazra pároljuk. Az így képződő sósavas sót acetonból kristályosítjuk át. A fenti műveletek felhasználásával, azonban ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiség- . ben alkalmazott más acilezoszerrel szintén a megfelelő 21-acilátot kapjuk. 85 mg 2'-(p-fluorfenil)-17alfa,21-dihidroxi-Í6-alfa-metil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt feloldunk 0,5 rnl piridinben, ezt lehűtjük 0 C°-ra és 0,015 ml metánszulfokloridot adunk hqzzá. A képződő keveréket 0 C° közelében állni hagyjuk mintegy 1 óra hosszat. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhez és a kiváló, kristályos csapadékot, szűréssel különítjük el, vízzel mossuk és szárítás után 2'-(p-fluorfenil)-17alfa,21-dihidr-' oxi-16alfa-metil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol 21-mezilátot nyerünk. •'-,•' 180 mg 2'-(p-fluorfeml)-17alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol- \, -21-mezilátot 10" ml acetonban feloldunk és ehhez 300 mg nátriumjodidot adagolunk. A kapott keveréket kb. 1 óra hosszat visszafolyó hűtő alatt melegítjük, majd a reakciókeveréket szo-^ bahőmérsékletre hűtjük és vízzel hígítjuk. A kiváló kristályos anyagot .szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítva 2'-(p-fluorfenil)-17alf a-hidroxí-21-jód-l 6alf a-metil-20-oxq-4--pregnén-(3,2-c)-pirazolt. kapunk. A kapott' 2'-(p-fluorfenil)-17alfa-hidroxi-21--jód-16alfa-metil-20-oxo-4-pregnén-(3,2Tc)-pira-x zolt 5 ml víz és 5 ml etanol elegyében oldjuk. . A kapott szuszpenzióhoz 500 mg nátriumbíszulfitet adunk, a keveréket ezután 1 óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk és a kiváló kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük. A terméket vízzel mossuk, szárítjuk és etilace- / tatból átkristályosítva 2'-(p-fluorfenil)-17alfa-hidroxi-16alfa-metil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt nyerünk. 62 mg 2'-(p-fluorfenil)-17alfa,21-dihidroxi-16-alfa-metil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol-21--mezilátot 1 ml frissen desztillált vízmentes dimetilformamidban oldunk és annyi kállumfluoridot adunk hozzá, hogy telített oldatot kap-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13