151871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a szulfanilamid új származékainak előállítására
3 151871 4 szerben végezhető, szóba jöhetnek azonban olyan kémiai eljárások is, mint a nrtrocsoportok. valamint az azocsopoitok redukálása vassal ecetsavban vagy sósavban. A III) általános képlet szerinti, Y-kénl rövid szénláncú alkilszulfonilgyököt tartalmazó kiindulási ,anyagokat pl. úgy kapunk, hogy 2.4--diklór-pirimidint vagy 2,4-dibróm-pirimidint valamely alkálifém-alkilmerkaptid egy móljával reagáltatunk és az így nyert 4-alkiltio-2--klór (vagy -bróm) -pirimidint pl. hidrogénperoxiddal oxidáljuk. A IV) általános képletű kiindulási anyagokat pl, úgy állítjuk elő, hogy 2,4-diklór-pirimidint vagy 2,4-dibróm-pirimidint alkalmas oldószerben, pl. benzolban egy mól trimetilaminnal reagáltatunk. A szulfanilamid új származékai, melyeket az I) általános képlet jellemez, belsőleg vagy külsőleg alkalmazható gyógyszerek , készítésére használhatók, pl. graimpozitív baktériumok, így staphylococcusok, streptococcusok, pneumococcusok, myco'bacterium , tuberculosis, valamint gramnegatív baktériumok, így salmonella typhi, escherichia coli, klebsiella pneumoniae okozta fertőzések kezeléséhez. E származékoknak erős baktériumellenes hatásuk van, mely,. miután azok nagyobbrészt változatlan alakban ürülnék ki, a hugyútaikra is kiterjed. . E származékokat adagolás céljából alkalmas hordozókkal pl. tablettákká, drazsékká, szuppozitóriumokká vagy szörpökké, ill. pl. porokká egyesítjük vagy azok egyszeri dózismennyiségét kapszulákba töltjük. Az új vegyületek adott esetben sóik alakjában is használhatók. Ilyenek pl. a nátrium-, kálium-, lítium-, magnéziumvagy kalciumsók, vagy pedig a semlegestől gyengén lúgosig reagáló és részben vízben oldható szerves bázisokkal, így etilaminnal, dimetilaminnal, dietilaminoetanollal, morfolinnal, etiléndiaminnal, aminoetanollal, dietilaminnal, dietanolaminnal vagy., trietanolaminnal képzett sók. E, sókat példaképpen, vizes oldataik alakjában inj ekri ókhoz használhatjuk. Az alábbi példák közelebbről világítják meg az új vegyületek előállításának módját. A hőmérsékleteket Celsius fokokban közöljük. 1. példa: 7,5 g 2,4-diklór-pirimidint 60 ml desztillált dimetilformamidban szuszpendált 23,3 g szulfanilamid-nátriumhoz adunk és a fürdő hőmérsékletét kavarás köziben, 1—3 órán belül 60°-ra növeljük. Ezen a hőmérsékleten az elegyet 10 órán át keverjük és ezt követőén az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 70 ml vízben oldjuk és az oldatot szilárd széndioxiddal 7—8 pH-ra állítjuk be. A fölös szulfanilamidot leszűrjük és a szűrletet 5 n sósavval 4i—5 pH-ra állítjuk be. A reakciótermék kezdetben kenőcsszerű csapadék, amely hűtéskor kikristályosodik. Etanolból átkristályosítva a kapott 2-klór-4-<szulfanilamido-pirimidin olvadáspontja 210° (bomlás közben, a csövecskének kb. 205°-on történő bemártása után). A vékonyrétegű kromatogramban („szilikagél G Merck"), kloroform: metanol =• 4:1 arányú fluidizálószerrel, az R/,- érték 0,16. 5 2. példa: a) 200 g Coszforoxíbromidot 300 ml száraz toluolban oldunk és 32,5 g 2,4-dihidroxi-piri-10 midinnel elegyítünk. Ezután 28 ml dimetilanilint csepegtetünk hozzá és az elegyet 110—120° íürdőhőmérsékleten 10 óra hosszat hevítjük. A kihűlés után a fölös foszforoxibromidot megbontjuk úgy, hogy a reakcióelegyet kavarás 15 közben 500 g jégbe visszük be. A toluolreteget leválasztjuk, vízzel megmossuk és kalciumkloriddal .megszárítjuk. A toluol lepárlása után barna olaj marad vissza, melyet 20 ml éterrel hígítunk és 100—200 ml petroléter hozzáadásá-20 val kristályosodásra késztetünk. A 2,4-dibróm-pirimidin 65—67°-on olvad. b) 15,6 g szulfanilamid-nátriumot 60 ml száraz dimetilformamidban jéghűtés mellett keverünk és adagonként 9,6 g 2,4-dibróim-pirimi-25 dinnel elegyítünk. Három órai jéghűtéses kavarás után a hőmérsékletet 20—25°-ra engedjük növekedni és a kavarást még 18 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízzel elegyítjük és 5 n sósavval 4—5..pH-ra állítjuk. 30 A keletkező csapadékot aceton és víz elegyéből átkristályosítjuk. A 2-bróm-4-szulfanilamido-pirimidin bomlás közben 220°-on olvad; „szilikagél G Merck"-en kromatografálva az Rp érték 0,21 '(kloroform : metanol = 4 :1). 35 3. példa: a) 7.5 g 2,4-diklór-pirimidint 75 ml abszolút éterben oldunk és jéghűtés közben kavarunk^. 40 20 ml száraz benzolban oldott 3,2 g trimetilamint csepegtetünk hozzá és az egészet 2 órán át jéghűtés közben keverjük. Ezután a kvaterner sót leszivatjúk és némi éterrel megmossuk. b) 3,88 g szulfanilamid-nátriumot 7 ml di-45 metilaoetamidban szuszpendálunk és jéghűtés közben keverünk. A szuszpenzióba az a) alatt kapott kvaterner sóból 2,1 g-ot szórunk és azt 20°-on 20 órán át keverjük. 50 ml víz hozzáadása után tiszta oldatot kapunk, melyhez szi-50 lárd széndioxidot adunk addig, míg az oldat pH-ja 8 lesz. Kb. egy óra hosszat jéggel hűtünk és a fölös szulfanilamidot leszűrjük. A szűrletet 2 n sósavval 4—5 pH-ra állítjuk és néhány óráig hűtjük, majd a reakcióterméket 55 leszívjuk. Ezt pl. átkristályosítással megtisztítjuk, mire az 1. példa szerint előállított 2-klór-4-szulfanilamido-pirimidinnel azonos termékhez jutunk. * A vékonyréteges kromatogram (szilikagél G 66 Merck; kloroform : metanol = 4:1) szerint az R/.' érték 0,16. 4. példa: 7,5 g 2,4-diklór-pirimidint 28,3 g N4 -acetil-65 szulfanilamid-nátriummal 80 ml száraz dimetil-2
