151788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos vegyületek előállítására

151788 kioldjuk, a szerves oldószeres oldatot vízzel mossuk és bepároljuk. A fenti módon előállított bázisok közvetlenül kristályosíthatok és/vagy szerves vagy szervetlen savakkal valamely addíciós sóvá alakíthatók át. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) képletű 1-aza-tioxantén-származékok bázisos, szobahőfokon kristályos vegyületek, amelyek szerves vagy szervetlen savakkal állandó kristályos sókat képeznek. Az ilyen sók példáiként a hidrokloridok'," hidrobromidok, szulfátok, fumarátok, maleinátok, maiátok, acetátok és tartarátok említhetők. Az; olyan (II) általános képletű kündulóanyagok, amelyek képletében Rx halogénatomot, R

2 pedig rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, új vegyületek; előállításuk oly módon történhet, hogy egy 6-halogén-l-aza-tioxantont Grignard szerint valamely l-alkil-4-halogén-piperidinnel reagáltatunk, a kapott reakcióterméket hidrolízissel 6-halogén-9-[l'-alkil-piperidil-(4')]-l-az;a-tioxanthidrollá alakítjuk, majd ez utóbbit vízlehasító szerekkel kezeljük. A találmány szerinti eljárással előállítható új 1-aza-tioxantén-származékok különféle gyógyászatilag értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Így e vegyületek a szervezet általi jó elviselhetőség mellett határozott és specifikus hisztamingátló, ill. allergiaellenes hatást mutatnak. A már ismert antihisztamin-, ül. allergiaellenes hatású vegyületek esetében mutatkozó nem, kívánatos mellékhatások, mint pl. a szedatív (nyugtató) hatások ezeknél az új vegyületeknél minimális mértékűek. Ezért ezek az új vegyületek hisztamingátló és allergiaellenes hatású gyógyszerekként, pl. a rhinitis allergica, asthma bronchiale és status asthmaticus gyógykezelésére alkalmazhatók a gyógyászatban. Antikolergiás tulajdonságaiknál fogva vageton kórképek tompítására és görcsoldó szerként is használhatók. Ezek az új vegyületek egymagukban vagy pedig enterális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszer-alakokban kiszerelve kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. Az ilyen célra alkalmas gyógyszer-alakok előállítása céljából e vegyületeket farmakológiai szempontból közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagokkal dolgozhatjuk fel. Ilyen segédanyagokként pl. a következők használhatók: tablettákhoz és drazsékhez: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb.; injekciós készítményekhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók; végbélkúpokhoz: természetes vagy keményített olajok és viaszok stb. Emellett az ilyen készítmények erre alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, oldásközvetítő-, édesítő- és színezőszereket, aroma-anyagokat stb. is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a ta-» lálmány köre egyáltalán nincsen ezekre a pél-^ dákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti ada'tok Celsius-fokokban értendők; a megadott 5 értékek korrigálatlanok. 1. példa: 9-[l'-metil-piperidilidén-(4')]-l-aza-tioxantén-10 -10-oxid. 5,88 g 9-[r-metil-piperidüidén-(4')]~l-aza-tioxantén (op. 154—156° acetonból) 20 ml víz és 1,2 ml jégecet elegyével készített oldatához 15 élénk keverés közben, 4 óra alatt hozzácsepegtetünk 45 ml 0,5 mólos nátriumperjodát oldatot és az elegyet szobahőmérsékleten még három napig tovább keverjük. Ezután a levált nátriumjodátot kiszűrjük, a szüredéket káliumhidroxid 20 oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal többször extraháljuk.. Az egyesített kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot acetonban oldjuk; az acetonos oldatból a 9-[l'-metil-piperidilidén-25 (4')]-l-aza-tioxantén-10-oxid kikristályosodik. Ez a termék acetonból történő kétszeri átkristályosítás után 146—147°-on olvad. 2. példa: 30 6-klór-9-[l'-metil-piperidilidén-<4'']-l-aza-tioxantén-10-oxid. 2,7 g 6-klór-9-[l'-metil-piperidilidén-(4')]-l-35 -aza-tioxantén 40 ml víz és 0,56 ml jégecet elegyével készített oldatához élénk keverés közben szobahőmérsékleten, 75 perc alatt hozzáadjuk 2,03 g nátrium-metaperjodát 20 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmér-40 sékleten 128 óra hosszat, majd 50° hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, azután tömény ammóniumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal többször extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatot nátriumszulfáton 45 szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etanol és aceton kb. 1 :2 arányú elegyébőí kétszer átkristályosítjuk. Az így nyert 6-klór-9-[l'-metil-piperidilidén-(4')]-l-aza-tioxantén-10-oxid 178—180°-on némi bomlás köz-50 ben olvad. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 6--klór-9-[l'-metü-piperidilidén-(4')]-l-aza-tioxantén az alábbi módon állítható elő: 2,43 g jóddal aktivált magnéziumforgácsot 10 55 ml absz, tetrahidrofuránnal felülrétegezünk és 0,2 ml etilénbromidot adunk hozzá. Amint a reakció megindult, 14,7 g l-metil-4-klór-piperidin 25 ml absz. tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, aminek 60 folyamán a reakcióelegy állandó forrásban van. Ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt még kb. 2 óra hosszat, a magnézium legnagyobb részének feloldódásáig forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 20° hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, 65 majd kis adagokban 12,4 g finoman eldörzsölt 2