151750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzokinolizinszármazékot tartalmazó gyógyszer előállítására
151750 3 4 zis, melyből a kívánt sót a megfelelő savval oldószerek jelenlétében, előnyösen vízben vagy vizes alkoholban képezzük. A gyűrűzárásos kondenzáció során előállított vegyület szerkezeti képletének megállapításakor problémát okoz annak eldöntése, hogy 2,3,9,10-tetraetoxi~5,6,13,13a-tetrahidro-8H-dibenzokinolizin, vagy a 2,3,10,11-tetraetoxi-5,6,13,13a-tetrahidro-8H~dibenzokinolizin-e a helyes szerkezet. Infravörös spektroszkópiával végzett méréseink szerint a találmányunk szerint előállított vegyület képleteként az elsőt tartjuk valószínűbbnek, bár egyes adatok a második képlet mellett szólnak. A I. képletű vegyület kívánt esetben ásványi savakkal vagy szerves savakkal képezett sóivá alakítható. A sóképzéshez felhasználhatunk sósavat, kénsavat, foszforsavat, almasavat, citromsavat, ecetsavat, tejsavat, borostyánkősavat, borkősavat, maleinsavat stb. Jó vízoldékonysága következtében különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik a foszforsavval képezett só. A sóképzés vízben, vizes etanolban, metanolban, vagy más oldószerben történhet. A bázis a savakkal képezett sókkal vizes, vagy vizes alkoholos oldatban felszabadítható NaOH, NaHCO,, Na2CO s , NH 4 OH stb. segítségével. Kívánt esetben egy sóból előállítható a termékek más savval képezett sója is. A I. képletű vegyület, illetve sói a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékké készíthetők ki. A vegyület, kívánt esetben adalék-, hordozó-, csúsztató-, vivő-, töltőanyagok hozzáadása után tabletta, pilula, drazsé, kapszula, kúp, porkeverék, szuszpenzió, oldat stb. formájában készíthető ki. A hatóanyagtartalom tabletta esetén 0,10—0,50 g, végbélkúp esetén 0,05—0,20 g, injekciós készítményekben 0,05—0,20 g. A 2,3,9,10-teraetoxi-5,6,13,13a-tetrahidro-8H-dibenzokinolizin reszerpinnel, reszerpinhatású vegyületekkel, vagy chlorpromazinnal keverve speciális szinergetikus hatást mutat a kumulatív jellegű centrális depresszív hatást illetően, hosszabb időn át való adagolás esetében. Előnyösen állíthatók elő tehát olyan gyógyszerkészítmények, melyek adalékanyagként a fenti vegyületeket is tartalmazzák. Orális felhasználásra előnyösen állíthatók elő 0,10—0,50 g kino-Uzinszármazékot és 0,05—0,25 mg reszerpint, illetve 0,25—0,50 g kinolizinszármazékot és 0,25—0,50 mg Chlorpromazint tartalmazó tabletták, drazsék, vagy kapszulák. Parenterális célokra előnyösen 0,05—0,20 g kinolizinszármazékot és 25—50 mg reszerpint, illetve 0,10—0,25 g kinolizinszármazékot és 25—50 mg Clorpomazint tartalmazó ampullák állíthatók elő. A gyógyszerkombinációként felhasználásra kerülő végbélkúp 1—2 g-os összsúly mellett 10—25 mg chlorpromazint és 0,1—0,5 g kinolizinszármazékot tartalmazhat. Eljárásunk további részleteit a példák tartalmazzák. Példák: 1. 436 g 6,7,3',4'-tetraetoxi-l-benzii-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin HCl-t 3 liter vízben 100 g paraformaldehiddel és 100 g cc. sósavval 1 órán át visszafolyó hűtő alatt forralunk. Ezután hoz>záadunk még 50 g paraformaldehidet és további 30 percen át forraljuk. Lehűlés után a kivált kristályokat 15—20 C°-on szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 440 g 2,3,9,10-tetraetoxi-5,6,13,13a-tetrahidro-8H-dibenzo-kinolizin. HCl-t (TEP-HCi = Tetrahidro-etoxi-palmatin • HCl) nyerünk. Kitermelés: 98—99%. A termék 234—236 C°-on olvad. Alkoholból átkristályosítva csekély veszteséggel 258—260 C°-os op.-vel nyerjük a TEP • HCl-et, mely vízben, acetonban, benzolban, benzinben csaknem oldhatatlan, rosszul oldódik hideg alkoholban, jobban metanolban, kloroformban, forró alkoholban. Színtelen, kristályos anyag vagy fehér por. A sósavas sóból ammóniumhidroxiddal vizes vagy vizes-alkoholos oldatban felszabadítható a bázis. Hófehér kristályos anyag, mely 140—142 C°-on olvad. Alkoholból, acetonból, benzolból, metanolból, benzinből átkristályosítható. A bázisból megfelelő savval sókat nyerne^ tünk. Az alábbi sókat állítottuk elő: Sav Nyert só op. Sósav 258—260 C° Foszforsav 128—131 C° Borkősav 145—148 C° Ecetsav 222—224 C° Citromsav 90—94 C° Kénsav 135—140 C° A sósavas és kénsavas só rosszul, a többi aránylag jól oldódik vízben. • Különösen előnyös a foszforsavas só, melyből kb. 10%-os, éles vizes oldat készíthető. A sók alkoholból, vizes alkoholból átkristályosíthatók. A bázisból alkilhalogenidekkel vagy alkilszulfáttal kristályOiS quaternersó nyerhető, pl. alkoholos vagy acetonos oldatban dimetilszulfáttal a metoszulfát, op.: 260—272 C°. A foszforsavas só a következő farmakológiai eredményeket adta: Akut kísérletekben egereket p. o. 24 órás vizsgálatban 1 g/kg dózisban sem öli meg. Akut kísérletekben is centrális depresszív hatást mutat, gátolja a spontán és az Aktedronnal fokozott motilitást. A motilitás vizsgálatot motiméteren végezve 24 tagú egér és 10 tagú patkány csoporttal, a változásokat a kontroll érték százalékos változásával kifejezve az alábbi értékeket kaptuk: 10 15 20 25 30 33 40 45 50 55 60 2
