151748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-oxadiazol-tartalmú új gyógyszer előállítására
Í51748 5 6 nagyobb adagok hoszabb tartamú hatást fejtenek ki. 2. 24,00 g y?,/?-difenilpropionilamidoximot, 34,20 g ^-pirrolidinopropionsavetilésztert 4,6 g fémnátriumból készült nátriumalkoholátot öszszesen 200 ml absz. etanolban a fentiek szerint reagáltattunk. A benzolos oldat bepárlási maradéka 32,77 g, melyből 14,1 g maleinsavval 50 ml abszolút etilalkohol ésl 50 ml éter elegyében 29,97 g 124—127 C°-on olvadó sót nyerünk. A tiszta 3-(^,ß-difeniletil)-5-/?-pirrolidinoetil)~ 1,2,4-oxadiazol-hidrogénmaleát etilacetátos vagy vizes kristályosítás után 129—131 C°-on olvad. Analízis: C % = 67,28; H % = 6,29; (számított: C % = 67,37; H % = 6,31). Izolált tengerimalac-bélen a karbamilkolm hatását 1X10-5 —5X10~ r> közötti koncentrációban védte ki. Altatott macskán 1—2 mg/kg adagban iv. 20—30 Hgmm-rel süllyeszti a vérnyomást, néhány perces időtartamra. 3. 24 g /^-difenilpropionilamidoxim és 34,20 g piperidinoecetsavetilészter és 2,30 g fém Naból készített nátriumetilát reakcióelegye 200 ml absz. etilalkoholban az 1. példában leírt feldolgozási mód szerint 34,62 g bepárlási maradékot ad, melyből sósavas etilalkohollal 32,22 g 3-(ß ;ß-difenil-etil)-5-piperidinometil-l,2,4-oxadiazol-hidroklorid nyerhető 188—189 C°-os olvadásponttal. Analízis: N % = 10,96%; (számított: N % = 10,95%). Izolált tengerimalac-bélen a karbamilkolinnal kiváltott bélkontrakciót 5X10"5 alatti koncentrációban védte ki. Altatott macska vérnyomását 30—40' Hgmm-rel süllyeszti 1—2 mg/kg adagban iv., a hatás tartama néhány perc. 4. 12,00 g ^/-difenilpropionilamidoximot 17,20 g ^-dietilaminopropionsavetiészterrel 1,15 g fémnátriumból készített nátriumetilát jelenlétében reagáltatunk. A szokásos feldolgozási mód szerint 15,75 g benzolos bepárlási maradékot nyerünk, melyből sósavas, alkohollal 8,47 g 3-(/3/-difeniletil)-5-(£-dietilaminoetil)-l,2,4-oxadiazol-hidrokloridot nyerünk, mely 181 C°-on olvad. Analízis: C % = 68,70; H % = 7,34; (számított: C % = 68,47; H % = 7,31). Izolált tengerimalac-bélen Magnus módszerével vizsgálva görcsoldó hatást mutatott, A karbamilkolinnal, hisztaminnal és báriumkloridda! előidézett bélkontrakciót gátolta. Hatásos görcsoldó koncentráció a felsorolt görcsokozó ágensekkel szemben 7,5 • 10-5—1 • 10 -5 . Kloralozeuretánnal altatott macskán 1—2 mg/kg adagban iv. adva, 20—40 Hgmm-nyi, néhány percig tartó vérnyomássüllyedést okoz, 5. 84 g jS/?_difenilpropionilamidoximot 1310 ml benzolban melegítés közben oldunk. A meleg oldathoz 24,53 g y-klórvajsavkloridot adunk 170 ml benzolban oldva. Az oldat melegszik. A forrási hőmérsékletet is eléri. 1 napon át állni hagyjuk. 97,20 g anyag szűrhető, mely az 0-(y-klór-butiril) -i?/dif enilpr opionilamidoximon kívül a ^,^-difenilpropionilamidoxim hidrokloridot is tartalmazza. Az anyagot 1000 ml vízben szuszpendáljuk és 1 napi állás után az 0-(y--klórbutirü)-J?/-difenilpropionilamidoximot szűrjük. Súlya: 44,59 g. Olvadáspontja 139—140 C°. Átkristályosítással olvadáspontja 145 C°-ra emelhető. Analízis: N % = 8,15; (számított: N % = 8,13). A vizes szüredékből nátriumkarbonát oldattal 40,60 g /?,/?-difenilpropionilamidoxim nyerhető vissza. 10,35 g 0-(y-klórbutiril)-^,/?-difenilpropionilamidoximot 6 ml ecetsavanhidriddel vízfürdőn melegítünk. Tiszta oldat keletkezik. Vizet, majd benzolt adunk hozzá. A benzolos oldatot nátriumkarbonát oldattal mossuk, majd bepároljuk. 9,90 g 3-(/V-difenil-etil)-5-(y-klórpropil)-1,2,4-oxadiazolt nyerünk. 6. Az 5. példában előállított 3-(/>',/>'-difenil-etil)-5-(y-klórpropil)-l,2,4-oxadiazolt tisztítás nélkül 45 ml toluolban oldjuk és 8,90 ml piridint adunk hozzá. Visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 11 órán át. A kivált piperidin hidrokloridot szűrjük (2,68 g). A szüredéket vízzel kimossuk. A toluolos oldatot bepároljuk. A maradék 11,20 g nyers 3-(/?,/>'-difenil-etil)-5-(y-piperidinopropil)-l,2,4-oxadiazol, melynek savanyú maleátja alkohol-etilacetát elegyben leválasztható. . 7,84 g sót nyerünk, mely 146—147 C°-on olvad. Acetonból kristályosítható. Analízis: C % = 68,62; H % = 6,81; (számított: C % = 68,41; H % = 6,77). 7. 10,35 g 0-(y-klórbutiril)-/?/-difenilpropionilamidoximot 150 ml toluolban 8,90 ml piperidinnel 48 órán át forralunk. A kivált piperidin hidrok'loridot szűrjük, a toluolos oldatot vízzel mossuk. A bepárolt maradékból a fentiek szerint képezzük a 3-(^/-difenileül)-5-:(y-piperidino-propii)-l,2,4-oxadiazol-hidrogénmaleátot. 8. 10,35 g 0-(y-klórbutiril)-^/-difenilpropionilamidoximot 6 ml ecetsavanhidriddel az 5-ös példában megadott módon kezelünk és a nyert S-O^-difenileti^-S-íy-klórpropi^-O^-oxadiazolt 45 ml toluolban 7,9 ml morfolinnal melegítjük. A forralási idő 11 óra. Lehűlés után a morfolin hidrokloridot szűrjük. Súlya: 1,90 g. A toluolos szüredéket vízzel kirázzuk, bepárlás után 9,95 g S-^Z-difenil-eti^-ö-iy-morfolinopropil)-l,2,4-oxadiazolt nyerünk, melynek hidrogénmaleátja éter-alkohol elegyben választható le. Olvadáspontja 153 C°. Analízis: N % = = 8,84; (számított: N % == 8,51). 9. 12,00 g /ö/-difenilpropionilamidoximot, 16,52 g p-aminobenzoesavetil-észtert, 1,15 g fémnátriumból készített natriummetilátot 100 ml absz, etanolban vízfürdőn melegítünk. 15—• 20 perces melegítés után kristályosodás indul be. 5 órai forralás után az oldat nagymennyiségű kristályos anyagot tartalmaz. Az alkoholt Ledesztilláljuk, 100 ml vizet és 2,0 g nátriumhidroxidot adunk hozzá. A szilárd anyagot 400 + 2X50 ml benzollal kirázzuk. Bepárlással 16,27 g 3~(/yí-difeniletil)-5-(4-amino-fenil)-l,2,4--oxadiazolt nyerünk, mely nyersen 143—145 C°-on, 96%-os etanolból kristályosítva 149 C°on olvad. Analízis: C % = 77,49; H % = 5,70; (számított: C % = 77,40; H % = 5,61). 10. 12,00 g /^-difenilpropionilamidoximot 15,10 g izonikotinsavetilészterrel 1,15 g fémnátriumból készített etilát jelenlétében 100 ml 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
