151712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás emetin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1963. VI. 05. (MA—1253) Közzététel napja: 1964. V. 23. Megjelent: 1965. IX. 01. 151712 Szabadalmi osztály; 12 p 11—17 Nemzetközi osztály: C 07 d2 Decimal osztályozás: Feltalálók: Dr. Szántai Csaba oki. vegyészimérnök, Dr. Tőke László oki. vegyészmérnök, Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest mint a Magyar Tudományos Akadémia, Budapest, jogutóda Eljárás emetin előállítására Az emetin nevű alkaloid, amely természetes nyersanyagokból (az ipekakuana-gyökérből) igen drágán és körülményesen. állítanak elő, az amöbás dizentéria és az amöbás máj betegségek specifikus gyógyszere. Szintetikus előállí- g tására csak bonyolult módszerek vezetnek (1. összefoglalóan: Bull. Soc. Chim. France 1962, 3335). Előállítják még félszintétikus úton is cephaelinből {III) kiindulva, amely vegyület az emetin kis mennyiségben ugyancsak az ipeka- io kuana-gyökérben fordul elő. A cephaelin fenolos hidroxiicsoportját megfelelő metilezőszerekkel, mint pl. trimetilammóniumhidroxiddal, vagy diazometánnal metilezve {1. pl. a 655,312 sz. francia, a 291.088 sz. angol, továbbá az 15 1,219.575 sz. USA szabadalmakat) emetinhez juthatunk. • Azt találtuk, hogy az emetin előnyösen előállítható az általunk már korábban könnyen hozzáférhetővé tett 2,3-transz-2-karbetoxi-3- 20 -etil-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-llbH-benzd(a)kinolizinből 1(1) 1(1. 150.168 ljsz. szabadalmunkat) kiindulva az alábbiak szerint. Az I képletű észtert alkil-alumíniumhidridekkel, előnyösen diizobutil-ialumínium-hidrid- 25 del redukálva egy aldehidet, az ún. protoemetint {II) nyertük igen jó kitermeléssel. A protoemetin ugyancsak az ipekakuana-gyökérben fordul elő, de szintézisét előttünk még senki sem valósította meg. 30 2 A II képletű vegyületet /?-<3-hidroxí-4-metoxi-fenil)-etil-aminnal kondenzálva és a keletkező Sehiff-bázist híg sav hatásának kitéve az eddig szintetikusan ugyancsak elő nem állított III képlétű vegyülethez jutunk. Ez utóbbi Vegyület O-metilezése közvetlenül emetinhez vezet. A fenti eljárást módosíthatjuk oly módon is, hogy a protoemetint {II) /^(3-hidroxi-4-metöxi;-fenil)-etilamin helyett ^-J(3,4-dihidroxi-fenil)-etilaminnal reagáltatva képezzük a Schiff-bázist, majd híg sav hatásának kitéve a IV képletű vegyülethez jutunk, amely vegyület O-metilezve ugyancsak emétint eredményez. Az általunk vázolt eljárásban kiindulhatunk egyrészt az I képletű észter racém formájából, amikoris rac. emetinhez jutunk el, amely önmagában ismert módon optikailag aktív komponensekre bontható l(pl. A. Brossi, M. Baumann és O. Schnider: Helv. 42, 1515 ,(1959). Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az optikailag aktív balraforgató, {—) I képletű észterből indulunk ki és így közvetlenül a természetes emetinnel megegyező, optikailag aktív szintetikus emetinhez jutunk. Az eljárás részletei az alábbi példákból láthatók anélkül azonban, hogy a találmányt a példákban megadott kísérleti körülményekre kívánnók korlátozni. 151712