151619. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta17(20)-20-hidroxi-21-oxo-, valamint 20, 21-dioxo-pregnán származékok előállítására
151619 tolt rajz szerinti II. általános képletű vegyületet — melyben Rí, R2, R3, R/„ X és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, míg R5 és R 6 egyforma, vagy különböző, 1—5 szénatomot tartalmiazó telitett szénhidrogénngyököket jelentenek, amelyek egymással, adott esetben további heteroatom, pl. N-atom közbezárásával heterociklusos gyűrűt is képezhetnek — vizes savval kezelünk. A találmány szerinti eljárással előállítható I. általános kiépletű vegyületek önmagukban is értékes farmakológiai hatást mutatnak. Ezen túlmenően e vegyületek nagymértékben alkalmasak arra, hogy funkciós csoportjaik segítségével új származékaikat állítsuk elő. A találmány értelmében tehát az I. általános képletű vegyületek elkészítése során a II. általános képletnek megfelelő vegyületet savas közegben alakítjuk át. Célszerűen úgy járunk el, hogy a reakcióelegy pH-ját 1,5 és 5,5 közötti pH tartományiban olyan értékre állítjuk be, mely a szóbanforgó származékoknál nemkívánatos változást nem idéz elő. Oldószerként vizet, víz-alkohol elegyet, vagy célszerűen vizet és valamely vízzel elegyedő, a reakció szempontjából lényegében inert szerves oldószert (pl. tetraihidrofuránt) alkalmazunk. A reakció hőmérsékleti körülményeit a vegyület sajátságaitól függően választjuk meg, célszerűen +10 C° és +100 C° értékek között dolgozunk. E reakcióelegyek feldolgozásánál, a közegtől függően kétféle módon járhatunk el. Ha vizes oldatban dolgozunk, úgy a reakció során kivált kristályos anyagot kiszűrjük, ha viszont a reakcióelegy szerves oldószert is tartalmaz, akkor az oldószer ledesztillálása után szokásos módon izoláljuk az anyagot. A fentiek szerint eljárva általában kiváló termeléssel nyerjük az I. általános képletnek megfelelő pregnánszármazékofcat. 1. példa: ll/«,20-dihidroxi-3,21-dioxo-l,4,17(20)-pregnatrién előállítása a) 10 g 11^17Gt-dihidroxi-3,20-dioxo-21-N[N' metil-piperozinil]-l,4-pregnadiént 50 ml vízben szuszpendálumk. A szuszpenzió pH-ját keverés közben 2-re állítjuk, miközben az. anyag teljesen föloldódik. A reafccióelegyet 4 órán át 80—90 C°~on tartjuk, nitrogén bevezetés mellett, A reakcióidő lejárta után a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, klorid-ion mentesre mossuk, P2O5 fölött vákuumban szárítjuk 7,5 g. Op.: 195—(198 C°. A terméket acetonhexán elegyből kristályosítjuk. Op.: 224—226 C°. Analízis számított: talált: C = 73,65% H= 7,64% C = 73,30% H= 7,76% 10 15 20 25 30 dalunk, majd keverés közben 60 C°-on a pH-t 2 értékre állítjuk be. A bázis föloldása után a reakcióelegy hőmérsékletét 100 C°-ra emeljük és ezen tartjuk, N2 bevezetés közben 10 órán át. A reakcióidő lejárta után a kivált terméket szűrjük, vízzel klorid ion mentesre mossuk, P2O5 fölött vákuumban szárítjuk. Op.: 205—210 C°. A terméket aceton-hexán elegyből kristályosítjuk. Op.: 224—226 C°. Analízis számított: C = 73,65% H = 7,64% talált: C = 73,20% H = 7,72% c) 2 g ll^,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-21-N-dietilamino-l,4-pregnadiént 25 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenzió pH-ját keverés közben 3-as értékre állítjuk be, miközben a bázis teljesen föloldódik. A reakcióelegy et 10 órán át 100 C°-on tartjuk, nitrogén bevezetés közben, A reakcióidő lejárta után a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, klorid ion mentesre mossuk, P2O5 fölött vákuumban szárítjuk. Op.: 204—210 C°. A terméket aceton-hexán elegyből kristályosítjuk. Op.: 224—227 C°. Analizis számított: C = 73,65% H = 7,64% talált: € = 73,42% H= 7,58% fa) 10 g llA,17a-dihidroxi-3,20-diöxo-21-iN-piperidil-l,4-pregnadient 200 ml vízben szuszpen-35 40 « 50 55 80 65 2. példa: ll/?,21-21-trihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién előállítása 10 g ll/S,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-21-N[iN'-metilpiperazinil]-l,4-p:regnadiént 60 ml víz 38 ml THF elegyében szuszpendálunk. A reakcióelegy pH-ját 2-re állítjuk be. A reakcióelegyet 4 órán át 80 C°-on tartjuk, nitrogén bevezetés közben. A reakcióidő lejárta után az oldószert vákuumban ledeszitilláljuk, a maradékot szűrőre visszük, a terméket klorid ion mentesre mossuk, P2O5 fölött vákuumban szárítjuk. Op.: 140 C°-on elfolyósodik. Analizis számított: ,C = 70,00% H = 7,770/o talált: C = 70,01% H= 7,-60% 3. példa: ll/?,20-dihidroxi-3,21^dioxo-21-4,17-<('20)-pregnadién előállítása 10 g ll/S,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-21-N[]Sr'-^ -hidroxi-etilpiperazinil]-4-pregnent 50 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenziót keverés közben pH 2-es értékre állítjuk be, miközben a bázis teljesen föloldódik. A reakcióelegyet 4 órán át 80—90 C°-on tartjuk, nitrogén bevezetés köziben. A reakcióidő lejárta után a ki-2
