151581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzoesavak farmakológiailag hatásos amidjainak előállítására
151581 3 4 hogy a 2-hidroxi-3,4-dimetoxi-benzoesavat alkalikus közegben a megfelelő alkü-halogeniddal, alkil-szulfonáttal, vagy dialkil-szuliáttal reagáltatjuk. Célszerűbb azonban úgy eljárni, hogy nem közvetlenül a 2-hidroxi-3,4-dimetoxi benzoesavat, hanem annak valamely egyszerű (pl. metil) észterét alkilezzük a kívánt alkil-halogeniddel, alkil-szulfonáttal, vagy dialkil-szuliáttal, majd az észtar-csoportot hidrolízissel savvá alakítjuk. A I-képlettel ábrázolt amidok előállítása a H-képletű savakból az amidok előállítására használt, önmagukban véve ismert módszerekkel történhet. Eljárhatunk pl. úgy, hogy a savak valamely reakcióképes származékát, előnyösen halogenidjét a HÍN: R 2 R 3 képletű aminnal reagáltatjuk. A reakció kivitelezhető oldószerekben, vagy anélkül. A reakció folyamán esetleg képződött sav megkötésére a reakció . komponenseként alkalmazott szerves bázis feleslege, vagy valamely tercier bázis, pl. trietilamin használható. A szabadalomban ismertetett vegyületek antikonvulzív és trankvilláns hatásúak. Toxikusságuk viszonylag csekély: perorális alkalmazás esetén 0,5'—1,5 g/kg. A fent említett hatások nem egyenlő erősséggel nyilvánulnak meg, hanem bizonyos fokig a hatások különválása észlelhető. Altató hatás szempontjából a N-(2-n-butoxi-3,4-dimetoxi-benzoil)-morfolin a leghatékonyabb: 25—50 mg/kg i. p. dózisban jelentősen fokozza a Hexobarbital narkótikus hatását patkányon, 50—1O0 mg/kg-os perorális dózisban erősen gátolja a Tetracorral és elektrosokkal kiváltott görcsöket, E vegyületek további, az eddig ismert altatóktól különböző sajátsága az, hogy •allatokon nem idéznek elő narkózis előtti, izgalmi állapotot. (Élj árasunk kivitelezését az alábbi példák szemléltetik: Példák: 1. 2-Alliloxi-3,4-dimetoxi-benzoesav. 29,88 g 2-hidroxi-3,4-dimetoxi-benzoesav-metilészter, 24,64 g izzított, porított kálium-karbonát és 90 ml acetoienon keverékéhez 1.15 C°-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 16,5 ml allil-bromid és 20 ml acetofenon elegyét, majd a keveréket 7 órán át 130—135 C°-on keverjük. Nucsolás után a szürletből az acetofenont vízgőzdesztillációval eltávolítjuk, a desztillációs maradékhoz 400 ml étert adunk, elválasztjuk, az éteres oldatot 200 ml 2%-os nátronlúggal kirázzuk, és az étert ledesztilláljuk. A desztillációs maradék a nyers észter, melyet 200 ml metanolban oldunk, és 18 ml 46%-os kálilúg hozzáadása után másfél órán át forralva hidrolizálunk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradókot 300 ml vízben oldjuk, 150 ml éterrel kirázzuk, a vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk, és a csapadékos keverékhez 400 ml étert adunk. Elválasztás után az éteres oldatot izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, és az étert ledesztilláljuk. A desztillációs maradék a nyers sav, melyet benzin és aceton elegyéből vagy 70%-os vizes metanolból átkristályosítunk. Hozam: 19,7 g tiszta sav, op. 93— 95 C°. A kristályosítási anyalúg feldolgozásával további 6,42 g sav nyerhető, op. 92—94 C°. 2. 2-Alliloxi-3,4-dimetoxi-benzoesav-amid. 2,4 g 2-alliloxi-3,4-dimetoxi-benzoesav, 2,4 ml száraz benzol és 2,4 ml tionilklorid elegyét a gázfejlődés megszűntéig forraljuk, majd a benzolt és a tionilklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt nyers savkloridot 20 ml száraz dioxánban oldjuk, és az oldatot keverés és jéghűtés közben 10 ml tömény, vizes ammóniumhidroxidhoz csepegtetjük. Egy napi állás után 150 ml vizet adunk hozzá, és kétszer kirázzuk 50 ml kloroformmal. A kloroformos oldatot előbb híg sósavval, majd híg lúggal mossuk, izzított magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljúk. A maradékot 70%-os vizes metanolból átkristályosítva 1,52 g amidot kapunk, op. 82— 84 C°. 3. 2-Alliloxí-3,4-dimetoxi-benzoesav-melilamid. 5,95 g 2-alliloxi-3,4-dimetoxi-benzoesavból a 2. példában megadott eljárás és arányok szerint készített savklorid és 70 ml száraz benzol elegyéhe'z jéghűtés és keverés közben 32 ml 5,4%-os benzolos metilaminoldatot csepegtetünk. A keveréket egy napig állni hagyjuk, nucsoljuk, a benzolos oldatot híg sósavval, majd híg lúggal kirázzuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban teljesen ledesztilláljuk. A maradék 6,25 g olajszerű, nem kristályosodó metilamid. 4. 2-Alliloxi-3,4-dimetoxi-benzoesav-di ietilamid. 4 g 2-alIiloxi-3,4-dimetoxi-benzoesavból a 2. példában megadott eljárás és arányok szerint készített savklorid és 30 ml száraz kloroform elegyéhez jéghűtés és keverés közben 4,2 ml dietilamint csepegtetünk. Egy napi állás után a feldolgozást a 3. példa szerint végezzük. 4,53 g olajszerű, nem kristályosodó dietilamidot nyerünk. 5. N-'(2-alliloxi-3,4-dimetoxi-benzoil)-morfolin. 5 g 2-alliloxi-3,4-dimetoxi-benzoesavból a 2. példában megadott eljárás és arányok szerint készített savklorid és 40 ml száraz kloroform elegyéhez jéghűtés és keverés közben 4,4 ml morfolint csepegtetünk, majd a keveréket egy órán át forraljuk, s lehűtés után 50 ml kloroformmal hígítjuk. A feldolgozást a 3. példa szerint végezzük. A lepárlási maradékot benzin és aceton elegyéből kristályosítva 4,35 g morfolidot nyerünk, op. 62—64 C°. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
