151506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új citosztatikus gyógyszer előállítására

151508 A) Citosztatikus hatás „in vitro" Készítmény DE.-,o SPG 827 podofillotoxinj

benzilidén-héta-D^glükozid 0,5 mcg/ml 3,5 mcg/ml DE50 = az az adag, amely in vitro 50%-ban gátolja a P—815 Mastoeytoma-sejtek szaporodását. Az embrionális cslrke-fibroplaszt kultúrában a podofillotoxin-benzilidén-béta-D-glükozid ugyancsak kereken 'hétszer akkora adagban ad teljes mitozis-gátlást, mint a 9FG 827 termék. B) Toxikusság (egéren, akut). Készítmény DL5I SPG 827 podoiillotoxin-Jbenzilidén-béta-D-glükozid 220 mg/kg i.v. 680 mg/kg p.o. 250 mg/kg i.v. 760 mg/kg p.o. C) Az Ehrlich-féle ascites-tumor növekedésének gátlása Kezelés: kétszer naponta i.p., összesén 16 injekció. Azután meghatároztuk a hasüregben jelenlevő tumorsejtek számát és ezt összehasonlítottuk a kezeletlen egereken kapott eredménnyel. Adag mg/kg A tumornövekedés %-os gátlása SPG 827 podofillotoxin-benzilidén-béta-D-glükozid 2 •5 10 20 40 92 100 100 ' 100 100 0 0 0 7 47 A találmány szerint előállított új készítmény tehát igen alkalmas a rosszindulatú tumorok, mint a fearcinoma, szarkóma, Condyloma acuminatum stb. gyógykezelésére. A készítményt mind külsőleg, mind orálisan, egymagában vagy pedig enterális vagy külsőleges alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményekként kiszerelve alkalmazhatjuk. A megfelelő gyógyszerkészítmények előállítása céljából ezeket az új készítményeket farmakológiai szempontból közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagokkal dolgozhatjuk fel. Ilyen segédanyagokként pl. a következők említhetők: tablettákhoz; és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb.; végbélkúpokhoz: természetes vagy keményített olajok, viaszok és hasonlók. ÍEmellett ezek a készítmények egyéb segédanyagokat, mint erre alkalmas tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, oldódásközvetítőket, édesítő- és színezőanyagokat, aromákat stb. is tartalmazhatnák, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Az SPG 827 készítményt a gyógyászatban orális beadásra célszerűen 10—50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákban alkalmazhatjuk, mimellett az SPG 827 napi adagja 150—500 mg lehet. Az olyan betegek esetében, akik nem képesek a kapszulák lenyelésére, továbbá tumorok lokális kezelésére, amennyiben azok külsőleg hozzáférhetők, előnyösen oly csepegtetőoldatot alkalmazhatunk,, amely 1 ml oldatban 100 mg SPG 827 hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerint élőállított készítmény — amint ezt fentebb már említettük — a Podophylíuim-glükozidokból és aldehidekből előállított tiszta kondenzációs termékekkel szemben abból a szempontból is előnyösébb, hogy lényegesen egyszerűbb és olcsóbban állítható eTo, mint a tiszta vegyületek. Elegendő, ha a megszárított és megőrölt drogot valamely kismolekulájú alkohollal extraháljuk, a kapott kivonatot vízzel hígítjuk, majd valamely klórozott szénhidrogénnel történő mosás útján mentesítjük a nem kívánatos kisérőanyagoktól, többek között az aglükonoktól, gyantáktól és zsírszerű anyagoktól. Az így kapott vizes alkoholos oldatban jelenlevő anyagokat azután további tisztítás nélkül, valamely erre alkalmas oldószerrel vagy oldószer-eleggyel való kirázás útján szerves fázisba visszük át és közvetlenül kondenzálhatjuk karbonilvegyületekkel. Ennél az eljárásnál tehát feleslegessé válik mind a drog klórozott szénhidrogénnel való előzetes extrahálása, mind pedig az egyes tiszta glükozidok fáradságos kinyerése és elkülönítése. A nem kívánatos kísérőanyagok kimosására előnyösen diklóretánt használhatunk, míg a Podophyllum-glükozidok szerves fázisba való átvitelére pl. kloroform és butanol elegye használható oldószerként. A kondenzációhoz felhasználásra kerülő nyers kivonat bármilyen fajta Podophyllum-rizomából, tehát pl. akár Podophyllum, peltatum, akár Podophyllum emodi rizomájából nyerhető; karbonilvegyületként tetszőleges alifás, aromás vagy heterociklusos ketonok vagy aldehidek alkalmazhatók. Különösen előnyösnek bizonyul erre a célra a benzaldehid. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: A Podophyllum emodi 2% glükozidtartalmú szárított rizomáit finomra őröljük és szobahőmérsékleten metanollal kimerítően extraháljuk. ' Az egyesített metanolos kivonatot kb. 1/3 térfogatra töményítjük be, majd fele mennyiségű vizet adunk hozzá és diklóretánnal kirázzuk. Ez a diklóretános oldat, amelyet célszerűen vízzel még egyszer utánamosunk, az aglükonokat, gyantákat, zsírszerű és egyéb kísérőanyagokat tartalmazza, Podophyllum-glükozidoktól pedig gyakorlatilag mentes. A vizes-metanolos oldatot egyesítjük a diklóretános frakció mo-2