151506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új citosztatikus gyógyszer előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SIABÄPALKil LEÍRÁS Bejelentés napja: 1963. V. 23. Svájci elsőbbsége: 1962. V. 24. Közzététel napja: 1964. II. 22. Megjelent: 1965. VII. 01. (SA—1475) 151506 Szabadalmi osztály: 12 o 5—19 Nemzetközi osztály: C 07 c Decimal osztályozás: Feltalálók: Dr. Renz Jany vegyész, Basel, Dr. Wartburg Albert vegyész, Biasel, Dr. Angiiker Emil vegyész, Basel és Dr. Emmenegger Hans vegyész, Muttenz; (Basel m.) Tulajdonos: Sandoz A.G. cég, Basel, Svájc Eljárás új citosztatikus gyógyszer előállítására 1 A találmány tárgyát eljárás, képezi új citosztatikus hatású készítmények előállítására, Podophyllurnrizomák nyers kivonatának karbonilvegyiiletekkel való reagáltatása útján. Ismeretes volt már, hogy a Podophyllumrizomák víziben oldhatatlan gyantás frakcióiban jelenlevő vegyületek, mint pl. a podofillotoxin, 4'-demetü-podofillotoxin, alfa-peltatin és béta-peltatin mitózisgátló hatással rendelkeznek, e vegyületek nagyfokú toxikussága azonban lehetetlenné tette ezek gyógyászati alkalmazását. A fentemlített vegyületek glükozidjai ugyan kisebbfokú toxikusságu.kkal és nagyobb vízoldhatóságukkal tűnnek ki változatlanul megmaradt citosztatikus hatás mellett, e glükozidok azonban igen könnyen ismét széthasadnak glükózra és a megfelelő, nagymértékben toxikus aglükonra. Orális gyógyszerként való felhasználás szempontjából tehát ezek a glükozidok nem képeznek haladást az aglükonokkal szem ben, minthogy a glükozidokból az emésztés* enzimek hatására az aglükonok ismét felszabadulnak. Később azután azt találták, hogy ha a cukormaradék szabad hidroxilcsoportjait részben karbonilvegyületekkel lekötjük, a glükozidoknak a szervezetben bekövetkező enzimes felhasítása gátolható és ezzel e vegyületek toxikussága is erősen csökkenthető, anélkül, hogy a kiindulóanyagok értékes mitózisgátló tulajdonságai veszendőbe mennének. Ennek az eljárásnak azonban nagy hátránya, hogy a tiszta podofilmm-glükozidok csak körülményes és költséges tisztítási és elválasztási műveletekkel nyerhetők és ezért e glükozidok 5 karbonilvegyületekkel képezett kondenzációs termékei is csak csekély mennyiségekben és viszonylag igen magas áron állnak rendelkezésre. 10 Meglepő módon azt találtuk, hogy a Podophylium-rizomák nyers kivonatának karbonilvegyületekkel képezett reakciótermé'kei lényegesen erősebb citosztatikus hatással rendelkeznek, mint a tiszta glükozidok kiarbonilvegyüle-15 tekkel képezett kondenzációs termékei. Minthogy pedig az említett új termékek toxikussága gyakorlatilag ugyanakkora, mint a fentebb említett tiszta kondenzációs termékeké, az új termékek viszonylag sokkal szélesebb terá-20 piás indexet mutatnak és így lényegesen alkalmasabbak a rosszindulatú daganatok gyógykezelésére. Az alábbi táblázatban a jelen leírás 3. példája szerint Podophyllum emodi nyers kivonatából benzaldehiddel előállított konden-25 zációs termék i(az alábbiakban „SPG 827" elnevezéssel említjük) citovsztatikus hatását hasonlítjuk össze a tiszta podofillotoxin-benzilidén-béta-D-glükozid hatásával. 30 151506