151436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aminopenicillánsav-származékok előállítására

151436 3 . '•••: 4 sen a szénsavmonoészterekkel képezett vegyesanhidridek. Az acilezési reakció közegéül használhatunk vízzel elegyedő oldószereket (pl. aceton, dioxán), de alkalmazhatunk vízzel nem elegyedőket is (pl. kloroform). Savmegkötőként alkalmazhatunk alkálihidrogénkarbonát oldatot, foszfátpuffért, vagy organikus bázisokat, pl. trietilamint. Igen előnyösnek bizonyult a nátriumhidrogénkarbonát vizes-acetanos közegben történő alkalmazása. A találmány szerinti új penicillin-származékoknak a reakcióelegyből történő kinyerése önmagában ismert módon úgy történhet, hogy a nyert I képlettel jelzett savakat, vagy sóikat (pl. nátrium-, kálium-, vagy szerves bázisokkal képezett sók) izoláljuk. A találmány szerinti új pirazolil-penicillinek, illetve ezek sói igen kis koncentrációban képesek gátolni a mikroorganizmusok szaporodását. A benzil-penicillinre rezisztens Staphylococcus törzsekre gyakorolt szaporodásgátlás tekintetében az 1,5-dif enil-3-metil-4-pirazolil-penicillin-nátrium 3—4-szer, az l-fenil-3-metil-5-(9--xantenil)-4-pirazolil-penicillin-kálium pedig 6—8-szor hatásossabnak bizonyult, mint az ismert 2,6-dimetoxifenil-penicilIin. Eljárásunk kivitelezését az alábbi példák szemléltetik: Példák: 1. 1,5-dif enil-3-metil-4-pirazolil-penicillin 29 g 6-aminopenicillánsavat feloldunk 870 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban, hozzáadunk 630 ml acetont, majd a 0 C°-os oldathoz keverés közben hozzácsepegtetjük 40 g 1,5-dif enil-3-metil-pir azol-4-karbonsavklorid 240 ml acetonban készült oldatát. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on, majd 1 órán át 15—20 C°on kevertetjük. Ezt követően a kivált anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szüredéket szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson történő desztillációval acetonmentesítjük. A bepárlási maradékot 3 X 200 ml éterrel extraháljuk, majd a vizes részt 0 C°-ra hűtve és foszforsavval 2-es pH-ra állítva 400 ml, majd 2 X 200 ml éterrel extraháljuk. Ez utóbbi éter es kivonatokat egyesítve vízzel mossuk, majd ezt követően 130 ml 9%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal extraháljuk. Az extraktumot szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepárolva a maradékot 240 ml acetonnal elkeverjük és a kiváló terméket leszűrjük. Ily módon 35—40 g nyers 1,5-dif enil-3-metil-4-pirazolil-penicillinnátriumsót nyerünk. A termék tisztítása úgy történik, hogy tömény! vizes oldatához aoetont és étert adva átkristályosítjuk. Az így nyert kristályos nátriumsó a jodometriás meghatározás (J. F. Alicino: Ind. Eng. Chem., Anal. Ed. 18. 619. 1946.) szerint 94—99%-os tisztaságú. Az 1,5-dif enil-3-metil-4-pir azolil-penicillin-nátrium bomláspontja 250—255 C°; fajlagos forgatóképessége [«Jo = + 111,6° (c:2; vízben); elemi összetétele: C 60,31; H 4,85; N 11,13; S 6,32 százalék. A CasE^sN^SNa-ra számított értékek a következők: C 60,24; H 4,65; N 11,24; S 6,43 százalék. A vegyület a G-penicillinnel szemben rezisztens Staphylococcus aureus 80/81, illetve Staphylococcus aureus 1104 jelzésű törzsek szaporodását 0,6 /íg/ml, illetve 0,3 /ig/ml koncentrációban gátolja. 2. l,3-difenil-5-metil-4-pirazolil-penieillin 3. l,3,5-trifenil-4-pirazolil-penicillin 0,5 g 6-aminopenicillánsavat feloldunk 12 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban, hozzáadunk 12 ml acetont, majd 0 C°-on kevergetés közben hozzácsepegtetjük 0,83 g 1,3,5-trifenil-pirazol-4-karbonsavklorid 24 ml acetonos oldatát. Az elegyet 30 percen át kevertetjük 10 C°-on, majd a termék izolálását az 1. példában leírt módon végezve 0,8—1,0 g nátriumsót nyerünk, mely a jodometriás meghatározás szerint 59,5%-os tisztaságú. Az l,3,5-trifenil-pirazol-4-karbonsavklorid a megfelelő savból tionilklorid segítségével készült, olvadáspontja 125—127 C°. 4. l-fenil-3-metil-5-(9-xantenil)-4-pirazolil-penícillin 0,5 g 6-aminopenicillánsavat feloldunk 12 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban, hozzáadunk 12 ml acetont, majd 0 C°-on kevertetés közben hozzá csepegtetjük 0,93 g 1--fenil-3-metil-5-(9-xantenil)-pirazol-4-karbonsavklorid 36 ml acetonos oldatát. A savklorid (op. 159—161 C°) a megfelelő savból tioniikloriddal készült. A reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük 10 C-on, majd az acetont csökkentett nyomáson ledesztillálva, a maradékot 3X20 ml éterrel extraháljuk. A vizes részt 0 C°-on foszforsawal 2-es pH-ra állítva 2X30 ml éterrel extraháljuk, majd az éteres részt vízzel kimosva vízmentes magnéziumszulfáton megszá-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3,82 g l,3-difenil-5-metil-pirazol-4-karbonsavat feloldunk 30 ml absz. aceton és 1,44 ml trietilamin elegy ében, majd a 0 C°-ra hűtött ol-15 dathoz kevertetés közben hozzácsepegtetünk 1,31 ml klórszénsavizobutilésztert. A kevertetést 30 percen át folytatjuk, majd a 0 C°-os elegyhez hozzáadjuk 2,16 g 6-aminopenicillánsav 20 ml víz és 1,44 ml trietilamin elegyében készült 20 oldatát. A keverést 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, az elegyhez hozzáadunk 15 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot, majd 2X60 ml éterrel extrahálunk. A vizes részt 0 C-ra hűtve és foszforsavval 2-es pH-ra 25 állítva 2 X 60 ml [éterrel extraháljuk, majd az éteres részt vízzel kimosva 16 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A nátriumhidrogénkarbonátos oldatot szobahőmérsékleten vákuumban bepárolva 1,5—1,8 30 g l,3-difenil-5-metil-4-pirazolil-penicillin-nátriumsót nyerünk. 2