151432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N-/terciér-aminoalkil/-benzamidok és származékaik előállítására
3 Í5Í4& 4 nil-, piperazil-, N-alkil-piperazil-, N-alkilszulfonil-piperazil- vagy imidazolil-csoportot is ké> pezhétnek. A találmány szerinti eljárással előállításra kerülő vegyületek értékés fártfialíöTógiai tulaj- 5 donságokat mutáöíák; é vegyületek a gyógyászatban nagyhatású heúroleptikus, pszicholeptikus és. antiemetikus szerekként, továbbá mozgási (pl. tengeri) betegáégek elleni szerekként, trankvilláns, fájdalomcsillapító, ähtikonvulzäns, 10 aiitifibrilläns, ántihisztamin-hatású, prurigoellenes és köhögéscslllapftó szerekként kerülhetnek alkalmazásra. A találmány szerinti eljárás kiterjed a fenti vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfő- 15 gadható, nem toxikus Savakkal képezett addíciós sóinak és kvaternér ammóniumszármazékainak előállítására is. A savakkal képezett addíciós sók előállítása oly módon történik, hogy a bázisós bénzánii- 2o dókat valamely savval, mint pl. sósavval, brómhidrogénsavval, jódhidrogénsavval, foszforsavval, kénsavval, citromsavvál, borkősavval, tejsavval, ecetsavval, etáns'zulfóhsavval, vagy pedig igen kévéssé Oldódó sókat képező savakkal, 25 mint pl. difenilecetsavval hozzuk reakcióba; ez utóbbi esetben / a kapott nehezen oldódó sók lassan szívódnak fel a szervezetben és így alkalmasak késleltetett hatású gyógyszerkészítmények előállítására. 30 A kvaternér ammóniumszármazékok oly módon állíthatók elő, hogy a tercier benzamidokat bázis alakjában valamely alifás vagy aromás alkilezőszerrel, mint metilkloriddal, metilbromiddal, metiljodiddal, dimetilszulfáttal, metil- 35 benzöl-szulfonáttal, metil-p-tolúölszülfönátM, etilbromiddal, propilbromiddal, benzilkloriddal stb. reagáltatjuk. Az (I) általános képletű helyettesített N-(tercíér-aminoalkil)-benízámidok előállítása a talál- 40 mány értelmében a csatolt rajz szerinti (II) általános képlétnek megfelelő mono-, di- vágy-triszubsztituált ö-álkoxi-bertzöesavakböl kiindulva, a csatoltsrajz szerinti (III) általános képlétnek mégfelelő savklöridokön keresztül történbet. '45 Az"eljárás első sziakaszabán a mono-, di- vagy triszubsztitúált ö-alkoxi-béhzaes'ávat valamely megfelelő halogénezőszérrel, mint -pl. tionilkloriddal, kezelve alakítjuk át a megfeMő síavkloriddá. Az eljárás második szakaszában az- '50 után a kapott mono-, di- vagy triszúbsztituált o-alkoxi-benzoü-klorixiot' valamely aszimmetrikusan diszubsztituált diaminnal .Rí '§5 H2 N—w—N<; Ml, ' hozzuk reakcióba, a reakció-közeget oly módon választva meg, hogy' a képződött báíisos benz- 6§Q amid hi'ároklóridja pl. "-szűrés útján tiszte állapotban kinyerhető legyen. Ilyen körülmények között a reakció során képződő sósav semlegesíti a képződő benzámid tercier aftain^fun-keióját. E reakcióhoz közömbös "oldőSzefMnt pl. 4§g aceton, metiletilketon, benzol, toluol vagy éter hassíírálható. A reakciót célszerűen alacsony hőmérsékleten folytathatjuk le; jó eredményekhez jutunk 0 C° és 5 Cc közötti hőmérsékleteken dolgozva. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. -példa: N-(2-dieti]aminoetil)-2-metoxi-3-klór-benzamid 36 g (0,193 mól) 2-metoxi-3-kIór-'bénzoesavat több részletben beadagolunk 46 g (Ö;3Ö6 mól) tióMIki'öriaba. A reakcióelegyet 4 óra hosszat melegítjük vízfürdőn. A tionilklorid feleslegét azután 'vákuum alatt élplrölögtatjtik. Az ily módon kapott 40 g 2-metoxi-3-klórbenzoilkforidot 40 ml metiletilketonban oldjuk, majd cseppenként hozzáadjuk 22 g (1^9 mól) N,N-dietil-etiléndiamin 100 ml metiletilketonnal készített oldatához és a reakcióelegyet 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten tartjuk. A képződött N-(2-dietilaminoetil)-2-metoxi-3-klór-benzamid-HGl leválik; éjjelen át állni hagyjuk, majd leszűrjük, 2 X 40 ml metiletilketonnal mossuk és megszárítjuk. 137 C°-on olvadó fehér színű terméket kapunk, 82,5% termelési hányaddal. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az egyéb N-(terciér-aminoalkil)-2-metoxi-3--klór-benzamidok is. 2. példa: N-(2-dietilártiinóétil), -2^meto5£Í-4-fluor-benzamid 89 g (0,52 inól) 2-metoxi-4-'fiuor-benzoesavat kis részletekben hozzáadunk 124 -g (1,04 mól) tiöriílklőrMhoz. A sfev teljes feloldódása után az elegyet 2 éra boss^at melegítjük vízfürdőn, majd a tibnilklórítí feleslegét vákuum alatt ledésztiiláljuk. 81 g 2-tinétoxi-4-fluor-benzoilkloridot (az elméleti hozam 83%-a) kapunk kristályos állapotban; ezt feloldjuk 120 ml metiletilketonban és az oldatot -Gsfep^enként hozzáadjuk 55 g (0,475 mól) ^N.N-dietil-etiléndiamin 200 ml metiletilketonnal készített oldatJáh$z, 0 C° ! és 5 G° ItSzötti hőmérsékleten tartva az elegyet. Az N-(2-dietilaminöetil)-2-metoxi-4-fluor--bertzamid-hidroatlőrid leválik; 24 óra hosszat állni hágyjUk, mitjd a csapadékot leszűrjük, metiletilketonnal mossuk és megszárítjuk. 161 C°on olvadó fehér színű terméket kapunk (93%-os termelési hányaddal). 3. példa: N-(2-'dletilaminoétil)-2,-4-dimetQxi-benzamid 55 ig '(0,3 WÖl) -2,4-iümetóxi-b'enzoesavat hozsfáááuWk $4 íg -.fO/M vtiől) tionilklorid és 50 -ml 2
