151425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, gyógyszerként hasnzálható szukcinimid származékok előállítására
3 151425 4 közvetlenül felhasználható termékekké készíthetjük ki, pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp, injekciós készítmény, oldat, szuszpenzió, porkeverék stb. formájában. Eljárásunk további részletei a példákban találhatók. Példák: 1. 4,73 g a-fenil-«-metil-szukcinimidet és 2 ml tömény vizes formaldehid oldatot 2,5 ml piperidinnel elegyítünk. A reakcióelegy felmelegszik. Mintegy 30 perces visszafolyó hűtő alatt való forralás után a reakciöelegyről 2 ml formaldehid-tartalmú vizet desztillálunk le. A visszamaradó olajos konzisztenciájú anyagho2 melegen 10 ml 96%-os etanolt adunk. Hűtés után kristályos termék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk és megszárítunk. A termék 4,7 g «-fenil-a -metil-N-(piperidil-metil)-szukcinimid. Op.: 85—87 C°. A fenti vegyület farmakológiai vizsgálata a következő eredményeket adta: A sztrichningörcsöt gátolja (ED50 =170 mg/kg), a tetrakor görcsöt gátolja (ED50 = 62 mg/kg) és elektrosokkot gátló hatással rendelkezik (ED50 = 195 mg/kg). Toxicitás perorálisan: DL50 = 1900 mg/kg, (egéren). 2. 4,73 g a-fenil-a-metil-szukcinimidet, 2,18 mlmorfolint és 2 ml tömény vizes formaldehidoldatot összekeverünk. Erős melegedés következik be, majd az elegyet 30 percig, reflüxoltatjuk. Ezután a' vizet és a felesleges formaldehidet vákuumban lehajtjuk és végül a maradék olajat 10 ml 96%-os alkoholból kristályosítjuk. A hűtésre kivált kristályokat szűrjük, mossuk és szárítjuk. A termék 5,73 g «-fenil-«-metil-N-(morfolinil-metil)-szukcinimid. Op.: 68—70 C°. A fenti termék 2 g-ját 5 ml absz. etanolban oldjuk, majd 32 ml- sósavas etanolt adunl~ "vz. oldathoz. Szűrés után hosszabb állásra tti.ér kristályos termék válik ki, amelyet szűrünk* mosunk és szárítunk. 1,7 g a~feml-a -metil-N- (morf olinil-metil) -szukcinimid-klórhidr átot nyerünk. Op.: 177 C°. Áz a-fenil-«-metil-N-(morfolinil-metil)-szukcinimid sztrichningörcsgátló (ED50 = 62 mg/kg), tetrakor-gorcsgátló (ED5Q = 145 mg/kg), és elektrosokkot gátló hatással (ED50 — 47 mg/kg) rendelkezik. Toxicitás DL50 = perorálisan 2PTM mg/kg egéren. 3. 7,05 g «-metil-a-etil-szukcinimidet 4,25 g piperidint és 4 ml tömény vizes formaldehid oldatot összekeverünk, majd a melegedő oldatot 1 órán át forraljuk. A feles vizet és formaiint vákuumban lehajtjuk, majd a maradék anyagot 15 ml abs. alkoholból kristályosítjuk. Jégszekrényben való állás után a kivált kristályokat szűrjük. A termék 4,8 g a-metil-a-etil-N-(piperidil-metil)-szukcinimid. Op.: 48—50 C°. 4. 7,05 g a-metil-«-etil-szukcinimidet 4,35 ml morfolinnal és 4 ml tömény vizes formalin-oldattal szobahőfokon elkeverünk, majd a gyengén melegedő anyagot 1 órán át visszafolyós hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakciöelegyről a vizet és a nem reagált formaldehidet lehajtjuk és a maradék sárgás olajat 15 ml,absz. alkoholból kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, alkohollal mossuk és szárítjuk. A ter-5 mék 5,23 g «-metil-o-etil-N-(morfolinil-metil)-szukcinimid. Op.: 51—52 C°. A termék alkoholból átkristályosítható. Op.: 53—55 C°. 5. 4,83 g «-fenil-szukcinimidet 2,18 ml morfolint és 2 ml tömény vizes formaldehid oMatot 10 szobahőmérsékleten elkeverünk, majd 20 percen át visszafolyós hűtő alatt forralunk. Ezután a vizet vákuumban lehajtjuk és a, maradék olajat 10 ml .alkoholból kristályosítjuk. 4,28 g «-fenil-N-(morfolinil-metil)-szukcinimidet nye-15 rüifk. Op.: 107—108 C°. Etanolból átkristályosítva az olvadáspont 115—117 C0 ., 6. 4,38 g «-fenil-szukcinimidet 2,5 ml piperidinnel és 2 ml formaldehiddel reagáltatunk az előző példában megadott módon. Az oldószer 20 eltávolítása után visszamaradt olajat 10 ml etanolból kristályosítva szárazon 3,69 g «-fehil-N-(piperidil-metil)-szukcinimidet nyerünk. A termék etanolból átkristályosítnató. Op.: 94— 97 C°. 25 7. 3,78 g fenil-metil-szukcinimidet 2 ml formaldehiddel és 3,3 g effedrinnel 10 ml 96%-os alkoholban 1 órán át forralunk visszafolyós hűtő- alkalmazásával. A reakciöelegyről az alkoholt vákuumban lehajtjuk, majd a visszamara-30 dó olajos anyagot alkohol hozzáadásával kristályosítjuk. A lehűtés u^án kivált kristályokat szűrjük, alkohollal mossuk és szárítjuk. A termék 2,42 g a-fenil-a-metil-N-(éffedrinil-metil)-szukcinin V 35 8. l,t>3 g a-spiró-tetrametilén-szukcinimidet és 0,87 g nwiiolint elegyítünk, majd ?• ml cc formaldehid ;ot adunk hozzá. Az elegyet kb. 30 percig melegítjük refluxhűtő alatt, majd a vizet és a formalinfelesleget lehajtjuk vá-40 kuumban. A maradék olajat víz és aceton elegyéből kristályosítjuk át. 0,45 g anyagot kapunk első generációként, melynek op.-ja 84—85 C°. Második generáció 0,28 g, Op.: 85—86 C°. Így összesen 0,73 g a-spiró-tetrametilén-N-morfoli-45 nil-metil-'szukcinimidet kapunk. 9. 1,84 g a-morfolinil-szukcinimidet 0,9 ml morfolinnal elegyítünk, majd 1 ml tömény formaldehid oldatot csepegtetünk hozzá. A forrásig melegedő reakcióelegyet 20 percen keresztül 50 forró vízfürdőn melegítjük, majd a felesleges vizet é~ • .urmaldehidet vékuum segítségével eltávolítjuk. A keletkezett olajos anyag 4—5 ml 96%-os alkohol hatására állás közben kristályosodik. Ily módon 1,15 g nyers terméket nye-55 rünk, op.: 100—102 C°. A termék 4 ml abszolút alkoholból átkristályosítható, ily módon 0,8 g a-morfolinil-N-morfolinil-metilén-szukcinimidet nyerünk. Op.: 106—107 C°. Analízis: N% = 14,89 (számított: 14,82). 60 10. 1,84 g «-morfolinil-szukcinimidet 0,9 ml • piperidinnel elegyítünk, majd 1 ml formaldehid oldatot csepegtetünk hozzá. Az erősen felmelegedő reakcióelegyet a 9. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyerstermék súlya 2,5 65 S, op.: 98—1°° c °- 5 ml abszolút alkoholból va-2
