151377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aminopenicillánsav-származékok előállítására

7 -fenil)-izoxazol~4~karbonsavklorid acetonos oldatát használjuk. Az előállítani kívánt 6-(5-metil-3-(p-klór-fenil)-izoxazol-4-karbonilamidö)-penicillánsav már a reakcióelegyből kristályosan kiválik. Ezt további 1 órán át 0 C°-ön kevertetjük, majd a kristályokat szívószűrőn elkülönítjük, desztillált vízzel halogénmentesre mossuk (kb. 240 ml vízzel), s belőle a víz nagy részét 3X40 ml benzollal kiszorítva, exszikkátorban foszforpentoxid felett 5 Hgmm-es nyomáson megszárítjuk. 37,98 g hófehér kristályokból álló 6-(5-metil - 3-(p-klór-fenil) - izoxazol-4--karbonilamido)-penicillánsavat kapunk, amely bomlás közben 129—130 C°-on olvad. 80%-os vizes acetonos oldatban fenolftalein indikátoralkalmazása mellett 1 g 21,7 ml n/10 nátrium-D hidroxidot fogyaszt; [a] 1%-os száraz acetonos oldatban mérve +150 C°. Víztartalom Carl Fischer-módszer szerint max. 0,8%. A termék kb. ','2 molekula kristályacetont tartalmaz. Az anyalúgból DBED-só formájában további mennyiséget nyerhetünk ki. A termék tömény acetonos oldatából kristályosan kiválik. A nyers termék megfelelő tisztaságú és közvetlenül gyógyszerként, vagy szerves ill. szervetlen sók készítésére használható fel. Ha a készítményt pl. alkálisó alakjában kívánjuk felhasználni, az 1. példánál leírt módon járunk el. Ily módon pl. 35,6 g fenti savból nátriumsó készítésénél 39,15 g hófehér kristályok alakjában kapjuk a nátriumsót, mely vízben élesen oldódik; pH-ja 6,5. Ebben az állapotban n elemezve, [«] 1%-os vizes oldatban —(—174°; 10 mg a szokásos módon jodometrikusan titrálva, 17,8 ml n/100 jódoldatot fogyaszt. A vízmeghatározást Carl Fischer szerint elvégezve, a víztartalom 3,2—3,8%. 5 mm nyomásnál, 60 C°-on súlyállandóságig szárítva, a súlyveszteség 6,1%. A szobahőfokon szárított termékben kristályacetont tudtunk kimutatni. 4. példa: Azonos módon járunk el, mint az 1. példában, azzal a különbséggel, hogy az ott felhasznált 5-metil-3-fenil-izoxazol-4-karbonsavklorid helyett 25,6 g 5-metil-3-(o-klór-fenü)-izoxa7ol-4-kar bonsavklorid acetonos oldatát: használjuk. Az acetonmentesített benzolos oldathoz kétszeres térfogat petrolétert adunk. A színtelen mikrokristályos szerkezetű termékei szívószűrőn elkülönítve, petroléterrel kimossuk, majd foszforpentoxid fölött vákuumban megszárítjuk. 40,9 g hófehér 6-{5-metil-3-(o-klór-íenil)-izoxazol-4-karbonilarnido)-penicillánsavat kapunk, mely ezen állapotában 126—127 C°-on bomlik. 1 g 50%-os vizes acetonban fenolftalein indikátor' alkalmazása mellett megiilrálva. 21,5 ml n/10 nátriumhidroxid-oldatot n fogyaszt; [a] +122°, 1%-os száraz acetonos oldatban mérve. 151377 8 A sav ezen állapotában alkáli fém-, vagy egyéb szerves, ill. szervetlen sók készítésére felhasználható. Az 1. példában leírt módon készített nátrium-5 só-monohidrát jodometrikus titrálás alánján D 99.2%-osnak bizonvult, \a] +159°. 1%-os ~ 20 vizes oldatban mérve. A termelés nagyságrendben megfelel az 1. példában elért nátriumsó-10 termelésnek. 5. példa: 23,8 g 6-(5-metil-3-(p-klór-fenil) - izoxazol-4-15 -karbonilamido)-penicillánsavas nátriumot 200 ml 60%-os vizes acetonban feloldunk és az oldathoz 0 C°-on, erős keverés közben, 10 ml 5 X n ásványi savat, pl. sósavat csepegtetünk. Az elegyből a szabad penicillinsav jól fejlett 20 kristályok alakjában válik ki, melyet szívószűrőn elkülönítünk, vízzel kloridmentesre mosva, vákuum exszikkátorban foszforpentoxid megszárítunk. Termelés 96%. Hasonló módon eljuthatunk más szervetlen vagy szerves sók-25 ból a kívánt szabad penicillinsavakhoz, amikor is a leírásban ismertetett izolálási módszerek valamelyikét követjük. Az 5. példában ismertetett eljárás a tiszta sav előállítását célozza olyan esetekben, amikor 30 az általunk előállított só tisztasággi foka esetleg nem megfelelő, vagy a reakcióelegyből az előnyös tulajdonságokkal rendelkező szerves, vagy szervetlen só alakjában választottuk le a penicillint, és gyógyászati célokra a szabad 35 savat kívánjuk alkalmazni. Az eljárás alacsonyabb tisztasági fokú színes 6-amino-penicillánsavval is végrehajtható. Ez esetben előnyös a terméket a reakcióelegyből nehezen oldható só, DBED-só alakjában le-40 választani és azt az ismertetett módon a kívánt sóvá átalakítani. Ilyen esetekben szenes, vagy más szokásos derítést alkalmazunk. Részleteiben a találmány az alábbi igénypontok keretén belül sokféleképpen módosítható. 45 Semmiképpen sem kívánjuk a találmányt a felsorolt példákra korlátozni. 6. példa: 50 Azonos módon járunk el, mint az 1. példánál, azzal a különbséggel, hogy az ott felhasznált 5-metil~3-fenil-izoxazol~4-karbonsavklond helyett 13,05 g furán-2-karbonsavklorid acetonos oldatát használjuk. A konyhasós reakció-55 elegyet 30 ml butilacetáttal rázótölesérbe öblítjük, az acetonos-butilacetátos fázist leválasztva a vizes részt még 2X30 ml butilacetáttal extraháljuk. Az egyesített acetonos-butilacetátos részből acetonos szénsavhó-hűtőkeverékkel 60 a vizet kifagyasztjuk, a jeget a szűrőn még 30 ml ugyancsak hűtött butilacetáttal mossuk. A vízmentesített szűrletet 1 g csontszénnel derítjük, a csontszén mosására, valamint a derített szűrletnek keverős készülékbe való öblíté-65 sere összesen 1.12 ml absz. acetont használunk. i