151367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-etil-5-sec. butil-2-tiobarbitursav és sóinak előállítására

3 151367 4 lyek közül 68 szívműtét volt) kipróbálva és egyéb ismert készítményekkel összehasonlítva rendkívül jó eredményt adott. A Budapesti Orvostudományi Egyetem II. sz. Sebészeti Klinikáján 117 műtéti narkózisnál próbálták ki a készítményt s ennek kapcsán véleményüket a következőkben foglalták össze: 1. Könnyű, gyors elalvás. Ugyanilyen ébredés. 2. Az excitaciós stádium kimaradásával nyugodt átmenet a tolerancia stádiumába. 3. Nem lép fel izomremegés, köhögés vagy bronchusgörcs. 4. Nem károsítja a légző- és vazomotor központot. Légzésdepressziót nem okoz. Ezen vegyület előállításmódjait vizsgálva arra a megállapításra jutottunk, hogy a reakciók folyamán hatástalan és toxikus melléktermékek keletkezése nem küszöbölhető ki teljesen, de minimálisra csökkenthető és a végtermék a káros melléktermékektől mentesen kristályosítás nélkül kinyerhető, ha a gyártási technológiát az alábbi felismeréseink alapján módosítjuk. Az 5-sec.butil-5-etil-2-tiobarbitursav előállítását a klasszikus úton (maioneszter kondenzációja tiokarbamiddal, Na-alkoholát jelenlétében) végeztük. Azonban megállapítottuk, hogy elsősorban a maioneszter előállítására különleges körülményeket kell betartani, s másrészt a különleges körülmények betartása után sem állítható elő 'üzemi körülmények között a teljesen tiszta maioneszter, ami további problémákat okoz, melyek megoldásáról alább fogunk szólni. A kondenzációhoz szükséges sec.butil-etil-malonesztert (általában dietilésztert . használunk) sec.butilmalonsavas-dietileszterből állítjuk elő etilbromiddal nátriumalkoholát jelenlétében. Kísérleteink során azt a meglepő megállapítást tettük, hogy ez a reakció vagy nem megy, vagy csak nagyon rossz kitermeléssel, ha a közegben alkohol van jelen. Ezért a nátriumalkoholát előállítása után ennek alkoholos oldatát benzollal, toluollal, dietilkarbonáttal vagy más alkohollal azeotrop elegyet képező szerves oldószerrel ledesztilláltuk s csak ezután adtuk hozzá a sec.butilmalonsavas dietilésztert s az etilbromidot. A megfelelő időn át való forralással igen jó kitermeléssel kapjuk a sec.butil-etil-malonsavas dietilésztert. A sec.butil-etil-malonsavas dietilésztert desztiHálás útján tisztítottuk. Számos kísérlet bizonyította, hogy. egyszeri desztillálással üzemi körülmények között nem lehet a sec.butil-etilmalonsavas dietilészter abszolút-tisztaságát biztosítani s ezért a kondenzáció folyamán a tiobarbitursavnak oly származékai is keletkeznek, melyek hatástalanok, toxikusok s mivel lúgban oldódnak, a végtermék hatásossági fokát károsan és bizonytalanul befolyásolják. Kísérleteink során azt a megállapítást tettük, hogy a kondenzáció lefolyása után a savanyításkor ezek az anyagok csak a pH-4,ö-nél savanyúbb közegben válnak ki, míg az 5-sec.butil-5-etil-2-tiobarbitursav ennél lúgosabb közegben is kiválik. Ha tehát úgy dolgozunk, hogy a tiobarbitursav kicsapásakor a közeget 4,5—6 pH között tartjuk, továbbá annak biztosítása végett, hogy üzemi körülmények között a pH-t tartósan ebben a tartományban tartsuk s egy pár csepp sav hozzáadásával túlsavanyodás ne következzék be, az oldathoz pufferként nátriumacetátot adunk, akkor teljes biztonsággal tudjuk az 5-sec.butil - 5-etil - 2-tiobarbitursavat az egyéb szennyezésektől elválasztani s kémiailag oly tiszta anyagot nyerünk, mely további átkristályosítás nélkül felhasználható gyógyászati célra, intravénás adagolásnál is. Az 5-sec.butil-5-etil-2-tiobarbitursiav gyógyászati célra való felhasználása, ennek vízben oldható alkáli-, főleg Na-só formájában történik. Mivel a tiobarbitursav Na-sója vizes oldatban erősen lúgos kémhatású és bomlik, ezt célszerű szilárd állapotban forgalomba hozni és az orvos csak közvetlen beadás előtt oldja fel. Az 5-sec.butil-5-etil-2-tiobarbitursav nátriumsója azonban rendkívül higroszkópos s bár az 1 119 868 sz. nyugatnémet szabadalom szerint elő lehet állítani ennek kevésbé hidroszkópos formáját is, a kiszerelés így is nagy nehézséget okoz. Ha viszont a nátriumsó oldatát az ampullákban liofilizáljuk, úgy rendkívül jól oldódó, tökéletesen tartósítható terméket kapunk. Eredményeink részletes leírását az alábbi példákon szemléltetjük: Példák: 1. Sec.but ilmaionészter. 250 literes duplikátorban 106 kg vízmentes etilalkoholból és 7,25 kg fémnátriumból Na-etilátot készítünk, majd a nátriumetilát képzése után az oldathoz kb. föl óra alatt beadagolunk 52,25 kg malonsavdietilésztert. Az elegyet kevertetjük 60 C°-or. fél órán át, majd 30 C°-r.i hűtve fél óra alatt beadagolunk 44 kg sec.butilbromidot. Az adagolás befejeztével a készüléket felfutjuk 78— 80 C°-ra és e hőmérsékleten kevertetjük 4 órán át. A reakció befejeztével a reiakcióelegyrőí először légköri nyomáson, majd kb. 60 mm-es vákuumban ledesztillálunk 80 kg alkoholt. A lepárlás után a készülékbe 100 liter vizet szívatunk a NaBr oldásához. Ezután az elegyet elválasztjuk és az olajos részt frakcionáljuk. A frakcionálás üveg, vagy vas készülékben történik 18—20 Hg/mm-en. Előpárlat szedése után a főpárlatot 104 C°-on szedjük 18—20 Hg/mm-eri. A főpárlat súlya: 56,2 kg. Szappanszáma: 526 (elm. szapp. szám: 518). A kitermelés sec.butilbromidra 81%. 2. Etil-sec.butil-malonsavdietilészter. 250 literes duplikátorban. 90 kg vízmentes etilalkoholból és 5,05 kg fémnátriumból Na-etilátot készítünk. A nátriumetilát képzés után fél óra alatt beadagolunk 45 kg sec.butilmalonsavdietilésztert és fél órán át keverjük 60 C°-on. A fél óra eltelte után kb. 60 kg etilalkoholt 10 15 20 25 38 35 40 45 50 55 60 2