151294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroidok előállítására
? 151294 8 Ezeknek a reakcióknak értelmében retroandroszta-4,6-dién-3,T7-dion-t reagáltathatunk kálium-but-l-iniliddeie-dehidro-lY^but-l'-inil)-retrotesztoszteron keletkezése közben, amiből hidrogénezés után 6-dehidro-17«^(but-l'-enil)retrotesztoszteront kapunk. Továbbá a 3-metoxiretroandroszta-3,5-dién-17-on-t reagáltatva allillitiummal 3-metoxi-17«-allilretroandroszta-3,5-dién-17-ol-t kapunk. Az alkenilezési reakcióban vagy az ezután ismertetett reakciók során a 3-keto-csoport védelmét úgy hajthatjuk végre, hogy ezt olyan származékká alakítjuk, amely nem reagál a reakcióközeggel. Ezt a célt elérhetjük úgy, hogy a kiindulási anyagot a megfelelő 3-enamin-, 3-enoléter-, 3-enolészter- vagy 3-ketálvegyületté alakítjuk, majd a főreakció lefolyása után lúgos vagy savas hidrolízissel visszaállítjuk az eredeti 3-keto-csoportot. Az enoléterek és enolészterek előállításának módszereit a továbbiakban ismertetjük. Az enaminokat előállíthatjuk úgy, hogy 3-ketoretroszteroidokat reagáltatunk valamely szekunder aminnal, pl. pirrolidinnel vagy piperidinnel. A 3-ketálokat előállíthatjuk úgy, hogy 3-ketoretroszteroidokat reagáltatunk valamilyen alifás dióllal, pl. etilénglikollal vagy propilénglikollal. A 17-/? -hidroxil-csoport észterifikálását az általános acilező módszerekkel végezhetjük, pl. a 17-/? -hidroxitesztoszteroidot savanhidriddel reagáltatva szerves bázis, pl. piridin jelenlétében, vagy az előbb említett 17-ketoretroszteroid és Grignard-alkenil-, Grignard-alkinil-, alkálifémalkilil- vagy alkálifémalkenil-vegyület primer addíciós termékét reagáltatva savanhidriddel vagy savhalogeniddel, ez utóbbi előnyösen savklorid vagy savbromid legyen. A savanhidrideket vagy savhalogenidokat a szerves savanhidridek vagy savhalogenidok széles sorozatából választhatjuk, pl. 2—2'0 szénatomot tartalmazó telített, vagy telítetlen alifás mono- vagy dikarbonsavak, pl. ecesav, propionsav, valeriánsav, oleinsav, palmitinsav, borostyánkősav, glutársav, aromás savak, pl. benzoesav, vegyesen alifás-aromás savak — mind a telítettek, mind a telítetlenek — pl. fenilpropionsav, fahéj sav vagy vegyesen alifás-aliciklikus savak, pl. ciklopentil-karboxilsav vagy ciklohexilpropionsav anhidrid j eit. A 17-^-hidroxil-csoport éterezését végezhetjük úgy, hogy alkilhalogénvegyületet vagy vegyes alifás-aromás halogénvegyületet, előnyösen kloridot, bromidot vagy jodidot reagáltatunk olyan 17-A-hidroxietroszteroiddal, amiben a 17^-hidroxilcsoport hidrogénatomja alkáliatommal van helyettesítve, előnyösen lítiummal. Az alkilhalogén vegyületnek előnyösen 1—6 szénatomja van és lehet telített vagy telítetlen. Az ilyen alkilhalogén- és vegyes alifásaromás halogén vegyületek példái a metiljodid, etilbramid, . izopentilklorid, allilbromid és benzilklorid. A 6. szénatomon a kettős kötést a következőképpen lehet kialakítani: f 1. A 3-keto—AA - vagy 3-keto-/l'1 -6-klór- vagy a 3-keto-/l4 -6-fluor-retroszteroid közvetlen dehidrogénezésével, pl. klóranillal. 2. A 3-keto-zl4 -6-haloretroszteroid dehalogénhidrogénezésével szerves vagy szervetlen bázis segítségével: pl. kollidinnel, piridinnel vagy kalciumoxiddal. 3. A 3-hidroxi-zl3 ' 5 -retraszteroid Oppenauer oxidációjával kinon, pl. benzokinon jelenlétében. 4., A 3-hidroxi-zl5 '' ? -retroszteroid Oppenauer oxidációjával, majd a 7-dehidrokötés savas izomerizálásával lényegileg vízmentes körülmények között, pl. rövidszénláncú alifás • alkoholban oldott sósavgáz segítségével, így a fent ismertetett 1. módszer szerint a 6-klór-17a -(l'-metallil)-i'etrotesztosztei'on- . ból 6-klór-6-dehidro-17«-(l'-metallil)-retrotesztoszteront kapunk. Továbbá a fent ismertetett 4. módszer szerint a 3,17/í-dihidroxi- 17a -(prop-r-enil)-ret l roandroszta-5,7-dién - 17-acetátból 6-dehidro-17--(prop-1 '-enil)-retrotesztoszteron-l 7-acetátot kapunk. A találmány szerinti 6-haloretroszteroidok előállítására a 6-klór vagy 6-fluoratom bevitelét a következőképpen hajthatjuk végre: 1. A S-keto-zH-retroszteroidot közvetlenül klórozzuk valamely N-klórimiddel (pl. N-klórszukcinimid) reagáltatva. 2. Retroszteroid zl3 ' 5 -3-enoléterét vagy z)3,5 -3-enolészterét fluorozzuk vagy klórozzuk, pl. perklorilfluorid, valamely N-klórimid vagy klór segítségével. 3. 3-ke:to-zl4 ' 6 -retroszteroidot epoxidáljuk, majd az így keletkezett 3-keto-zí4 -6,7-epoxidhoz hidrogénfluoridot vagy hidrogénkloridot addicionálunk, ezután az így keletkezett 3-keto-zl4 -6-halo-7-hidroxiretroszteroidról vizet hasítunk le, pl. sósavval. A halogénezési módszerrel 2,3-etoxi-17«-{but-2'-enil)-retroandroszta-3,5—dién-17-ol-ból 6«-fluor- és 6í5-fluor-17^(but-2'-enil)-retrotesztoszteron keveréket kapunk. A találmány szerinti reitroszteroidok előállítására a retroszteroidba a 3-keto-/!4 -rendszert a következőképpen lehet bevinni. 1. A retroszteroid /l3 ' 5 -3-enolészterét vagy .d3 . 5 -3-enoléterét savasán és/vagy lúgosán hidrolizálva. 2. 3-keto-zl4 ' 6 -retrosz;teroidot redukáljuk katalitikus hidrogénezéssel vagy alkálifémmel, mint pl. lítiummal, nátriummal vagy káliummal redukálva folyékony ammóniában, majd ezután a közbülső termékként keletkezett 3-keto-zl5 -retroszteroidot, ha szükséges, savasán vagy lúgosán izomérízáljuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
