151294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroidok előállítására
151294 A találmány szerint előállított retroszteroidokat elő lehet állítani 17-keto-retroszteroid alkilezésével a megfelelő 17-.i5-hidroxi-17«-alkenil retroszteroiddá, amelyben a 17-«-aíkenücsoport 3—6 szénatomot tartalmaz és ezt az 5 alkenilező reakciót szükség esetén az így keletkezett 17-ß-hidroxil-csoport észterifikálása vagy éterezése követi és ezt az alkenilező reakciót szükség esetén megelőzi vagy követi a 6. szénatomon fluorozás, klórozás és/vagy dehidrogé- 10 nézés, mindig feltételezve, hogy a végtermék 3-keto~/14-rendszert vagy enoléterezett vagy enolészterifikált 3-keto-zl4 -rendszert tartalmaz. Az előző bekezdés „alkenilezés"' kifejezése arra vonatkozik, hogy 3—6 szénatomot és egy 15 szénatomok közti kettős kötést tartalmazó alkenilvcsoportot viszünk be a retroszteroid 17. szénatomjára. Meg kell jegyezni továbbá, hogy az említett alkenil-csoport bevitelét közvetlenül vagy közvetve lehet végezni, vagyis 20 vagy egy lépésben, vagy olyan eljárással, ami több egymásután következő lépést tesz szükségessé. Így tehát az alkenil-csoportot mint ilyent lehet bevinni, pl. a megfelelő Grignardvegyület útján, de lehet úgyis, hogy először 25 az alkenil-csoport egyrészét visszük be és ehhez a következő lépésben kapcsoljuk hozzá a kívánt alkenil-csoport maradékát. Ezenkívül a kettőskötés kezdettől fogva benne lehet a bevezetett csoportban vagy lehet később kialakí- 30 tani. így lehet először alkinil-csoportot' bevezetni, majd ezt követően a hármaskötést kettőskötéssé, hidrogénezni. Az alkenilező folyamatot a következők alapján lehet jobban szemléltetni. Az. alkenil vagy alkinil Grignard-vegyületek 35 vagy alkálifém-alkenü vagy alkálifém—alkinilvegyületek általában nagyon alkalmasak a retroszteroid molekula 17. szénatomjára alkenilvagy alkinil-csoport bevitelére. Az alkinil-csoport reakciója esetében a hármaskötést ezután 40 hidrogénezéssel kettőskötéssé kell alakítani. Ha 3-keto-csoport van jelen, ezt némely esetben védeni kell. A következő példák szemléltetnek néhány ismert alkilező módszert: 45 17-keto-retroszteroidot reagáltatunk alkenilmagnéziumhalogén- vagy alkenilmagnéziumhalogén-vegyülettel, pl. allilmagnéziumkloriddal, oldószerként pl. dietilétert, dioxánt, tetrahidrofuránt alkalmazva, ezt követően hidroli- 50 zálunk, pl. ammóniumklorid vagy hidrogénklorid híg vizes oldatát alkalmazva; alkinilmagnéziumhalogén-vegyületként felemlítjük a prop-1-in-l-il-magnéziumbromidot. Egyébként azonos reakciókörülményeket lehet alkalmazni. 55 Ebben az utóbbi esetben azonban az alkenilező reakciót azzal kell befejezni, hogy hidrogénezzük a hármaskötést a kettőskötés kialakítására. A hidrogénező lépést katalitikus hidrogénezéssel lehet végezni, katalizátorként például 60 Pd/CaCOa-ot vagy Pd/BaSOj-ot és oldószerként pl. metanolt, etanolt, dioxánt vagy piri^ dint használva. Ha a kiinduló anyagban 3-keto-csoport van jelen, ezt előnyös védeni. 65 Pl. így a 3H(l'-pirrolidin)-retroandroszta-3,5--dien-3-on vegyületet 2-metalIilmagnéziumkloriddal reagáltatva, majd a közbülső termékként keletkezett Grignard-vegyületet elbontva és a 3-enamin csoportot híg alkálival reagáltatva. 17«-<2'-metallil)-retrotesztoszteront kapunk. Továbbá 3~(r-pirrolidin)-retroandroszta-3,5-dién-3-on vegyületet prop-1-in-l-il magnézi umbromiddal reagáltatva, majd a közbülső termékként keletkezett Grignard-vegyületet elbontva és a 3-enamin-csoportot híg alkálival hidrolízálva és a hármas telítetlen kötést hidrogénezve, 17«-<l'-propenil)-retrotesztoszter-ont kapunk. A 2. alkenilező módszer szerint a 17-ketoretroszteroidot reagáltatjuk 2—6 szénatomot tartalmazó alkálifém-alkinü-vegyülettel oldószer jelenlétében, majd a közbülső termékként keletkezett addíciós vegyületet elbontjuk, pl. ammóniumklorid híg vizes oldatával, majd a hármaskötést kettőskötéssé hidrogénezzük. Az említett alkálifémalkinil-vegyületben az alkálifématom, pl. nátrium, kálium vagy litium, előnyösen a hármas telítetlen kötésű szénatomok egyikéhez kapcsolódik. Ha azonban az alkálifématom litium, akkor az említett fématom a többi szénatom egyikéhez is kapcsolódhat. Abban az esetben, ha az alkálifémalkinilvegyület acetilid, a reakcióterméket a közbülső termékként keletkezett addíciós vegyület elbontása után alkálifémmel reagáltatjuk az acetilén-csoport szabad hidrogénatomjának helyettesítésére, ami után ezt a vegyületet még alkilezzük, pl. 1—4 szénatomot tartalmazó alkilhalogén vegyülettel, majd hidrogénezzük a hármas telítetlen kötést, hogy előállítsuk a 17-^-hidroxi-r7«-alkenilretroszteroidot, amiben az alkenil-csoport 3—6 szénatomot tartalmaz. Az alkenilezési reakciót reakcióközegként folyékony ammóniát alkalmazva hajthatjuk végre, szükség esetén oldószer, pl. dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében. Ha a retroszteroid 3-keto-csoportot tartalmaz, előnyös acetont adni a reakcióközeghez a retroszteroid addiciója előtt. Folyékony ammónia helyett szekunder vagy tercier alifás alkoholt, pl. propanol-2-t, tercierbutanolt vagy tercier-amilalkoholt is lehet reakcióközegként használni, szükség esetén egyéb más oldószer, pl. dioxán, tetrahidrofurán vagy benzol vagy ezek elegyei jelenlétében. Szükség esetén a 3-keto-csoportot — ha a kiindulási anyagban jelen van —• védeni kell az alább ismertetett módszerek egyikével. Az alkálifémet tartalmazó vegyülettel az alkiíezést vcégezhetjük 3—6 szénatomot tartalmazó litiumalkenil-vegyületet alkalmazva, amiban a fématom a telített kötésű szénatomok egyikéhez kapcsolódik, előnyösen ahhoz a szénatomhoz, amely a kettőskötéshez alliles helyzetben van. Az ilyen reakció oldószeréül petrolétert, pentánt vagy dietilétert használhatunk. 3-keto-csoport jelenlétében a legtöbb esetben szükséges ezt védeni. 3
