151224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroied észterek előállítására
3 151224 4 -fenilpropionil-, difenilaeetil-, benzoil-, nikotinil-és n-butil (vagy egyéb alkil)-transz-hexahidrotereftaloil-csoportok állhatnak. A 3-enol acilát-csoportra (a II képletben X) példaképpen a 3-enol-acetát-, propionát-, butirát-, és benzoát-csoportokat, valamint egyéb 2—6 szénatomszámú acilát-csoportot említünk. Az eljárás kivitelezése úgy történik, hogy 18-homo-19-nor-tesztoszteront és megfelelő acilezőszert, például savat, savanhidridet, savhalidet vagy az acilezőszer rövidszénláncú alkohollal képzett észterét megfelelő közegben és ha szükséges melegítés közben reagáltatjuk. A 17-helyzetben levő hidroxil-csoport acilezése bármely — szekundér karbinol-csoport aeilezésére megfelelő — reakciókörülmények között elvégezhető. Hasonlóképpen a 34teto-csoport acilezése is kivitelezhető a ketonok enol-csoportjainak acilezésére ismert reakciókörülmények között. A 17-helyzetben való acilezés tehát elvégezhető 18-homo-19-nortesztoszteronnak acilkloriddal valamely bázis, pl. piridin jelenlétében oldószeres közegben való reagáltatása útján. A 3-helyzetben történő acilezést vagy az előbbi művelettel egyidejűleg, vagy azt követően végezhetjük el oly módon, hogy valamely oldószerben melegítés közben savanhidriddel vagy acilkloriddal reagáltatjuk a 17-helyzetben acilezett vegyületet katalitikus mennyiségű p-toluolszulfosav jelenlétében. A 17-acil-3-enol-acetát szelektíven hidrolizálható a 17--acil-alfabéta - 3-helyzetben telítetlen kötésű ketonná, vagyis a 17-acil-18-homo-19-nortesztoszteronná. A találmány szerinti eljárással nyert észterek gyógyászati tulajdonságaik szempontjából értékesek. A 13-homo-19-nortesztoszteron-észterek antiösztrogén hatást mutatnak és anabóliás szerként is hatékonyak. Ennek folytán ösztrogén hormonok által kiváltott vagy súlyosbított megbetegedések kezelésére, vagy olyan esetben használhatók, amikor anabóliás szer alkalmazása szükséges, - pl. muszkularis atrophia, 20 súlyos égési sebek, paralitikus poliomyelitis, carcinometosis, rosszul tápláltság, tuberkulózis, trauma, valamint cachektikus állapotok kezelésére. A vegyületeket parenterális úton, injek-5 ció formájában adagolják. A vegyületek egy része nyújtott anabóliás aktivitást mutat, ha intramuszkuláris injekció alakjában adagolják. A. (+)-18-homo-19-nortesztoszteronok észtereinek anabóliás (mitrofikus) aktivitását a vele 10 szerkezetileg rokon vegyületekkel való összehasonlítás céljából Hersberger et al. módszerével vizsgáljuk (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1953. 83, 17S). Eszerint 45—50 g testsúlyú elválasztott patkányokat kasztráltunk és 7 na-15 pon keresztül anabóliás injekcióval kezeltünk. A készítmény <(+)-18-homo-19-n'ortesztoszteronészter kukoricacsíra olajos oldatából állt; amelyeket változó, 0,1 ml kukoricacsíra-olajban 3—100 Pg vegyületet tartalmazó adagokban, 5 tagból álló patkánycsoportnak adtunk naponként. Néhány hasonló 19-nortesztoszter on-származékot is így próbáltunk ki. A nyolcadik napon a patkányokat felboncoltuk, a levator ani-izmukat és hasi prosztatájukat eltávolítottuk és mértük. A súlygyarapodást, összehasonlítva kontrollállatok hasonló szervével, az anabóliás, illetve androgen aktivitás mértékének vettük. A kapott adatokból általános statisztikai módszerek segítségével dózis-hatás görbét vettünk fel, majd a kapott görbét diagramon ábrázoltuk, és meghatároztuk azt a vegyületmennyiséget, amely az említett súly megkétszerezésére szükséges. Ily módon az átlagos anabóliás anyaghoz, a tesztoszteron-propionáthoz képest meghatároztuk az anyag aktivitását. A relatív hatékonyságot úgy számítottuk ki, hogy a szóban forgó súly megkétszerezésére szükséges tesztoszteron-propionát adagjának százszorosát vesszük és ezt osztjuk a találmány szerinti vegyület hasonló körülmények között végzett kísérletének a súly megkétszerezésére szükséges adagjaival. A kapott eredményeket az alábbiakban közöljük: 30 35 40 (+)-tesztoszteron-propionát (+)-18-hol mo-19-nortesztoszteronészter n-dekanoát n-undecil-9-enoát béta-ciklopentilpropionát fenilacetát béta-fenilpropionát nikotinát (+ )-l 8,19-bisznor-13-n-propil-tesztoszteronészter benzoát béta-fenilpropionát (Í:)-18,19-bilsznor-13-n-butiltesztoszteronésztsr béta-fenilpropionát (+ )-l 8,19-bisznor-l 3-izobutiltesztoszteroíiészter béta-fenilpropionát \nabóliás Androgen aktivitás hatás 100 100 70 7 100 2 200 15 75 15 250 25 20 2 <5 <1 <5 <2 <5 <1 <1—5 <0,3 Ezek az eredmények a 13-etil-vegyületek jobb hatékonyságát mutatják.
