151189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású kinolizin-származékok előállítására
11 151189 12 Ax — R3 = 3,4-dimetoxibenzo, A2 = Ra = 3,4-metiléndioxibenzo, B = R3 = indolo. F) Eljárás a kinolizinon vegyületek 5 átalakítására kinolizinekké. A reakciófolyamatot az V. reakcióvázlaton szemléltetjük. A laktam redukciója a megfelelő aminekké 10 litiumalumínium-hidriddel kivitelezhető, 1 mól laktámra legalább V2 mól hidridet, gyakran pedig hidridfelesleget használunk fel. Oldószerként étert vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk. Mivel az izomer laktámok elkülö- 15 nítése egyes esetekben nehézségbe ütközik, a laktámok keverékét rendszerint redukciónak vetjük alá. A képződött amin-frakciót a re-. akciókeverékből elkülönítjük, és az aminek kinyerése céljából frakcionált kristályosítást al- 20 kalmazunk. Az l,3,4,6,7,llb-hexahidro-9,10-dimetoxi-2-(4--metilfenil) - 2H-benz-(a)kinolizin vegyületet a következő módon állítjuk elő: 2,1 g 1,3,4,6,7,11b-hexahidro! - 9,10-dimetoxi-2-(4-metil - fenil)-2H- 25 -benz(a)kinolizin~4-onok izomer keverékét, amelynek op.-határai 164—174 C°; de főképpen a 178—181 C° op.-határok közötti olvadáspontú laktámot tartalmazza, feloldjuk vízmentes tetrahidrofuránban és hozzáadunk 50 ml tetra- 30 hidrofuránban feloldott 0,4 g litium-alumíniumhidridet, majd az elegyet visszacsepegő hűtő alatt két óra hosszat hevítjük. A LiAlH4 feleslegét kevés vízzel elbontjuk. A képződő alumíniumhidroxidot szűrés útján eltávolítjuk és a 35 maradékot vízzel és éterrel trituráljuk. Az éteres oldatot szárítjuk és betöményítjük. Ezen szakaszban a cis-bázis kristályosodik hosszú tűkristályok formájában. (1,2 g = 60%.) Petroléterből (forrpont 60—80 C°) való átkristá- 40 lyosítás után a termék op.-ja 117—118,5 C°. A bázis sósavas sója, amelyet éterben készítettünk, acetonnal kezelve kristályos lesz és alkohol-etilacetát elegyből való átkristályosítás után 245—247 C°-on olvad. A bázis sóját könynyebb tisztítani, mint a szabad bázist. A cis-bázis anyalúgjához éteres sósavat adunk és ekkor a trans-bázis különíthető el (hozam = 40%)- Az utóbbi kevés vizet tartalmazó alkoholból kristályosítható; a termék op.-ja 264—266 C°. A sójából felszabadított szabad bázis, petroléterből való kristályosítás után 65—66 C°-on olvad. A találmány szerinti, kinolizinre vonatkozó olvadáspontszintnek általában fent megadott értékek felelnek meg. A szabad cis-bázis olvadáspontja magasabb, mint a trans-bázisé, míg fordított szabály érvényes a sósavas sókra. Némely esetben azonban a tisztított termékek olvadáspontja közötti különbség oly kicsiny, hogy a fenti szabály nem túlságosan érvényesül, még inkább hasonló eset áll fenn akkor, ha nem megfelelően tisztított reakcióterméket veszünk figyelembe. Az infravörös színkép megbízható adatokat szolgáltat a molekula térbeli konfigurációját illetőleg; a eis- és trans-izomér spektruma elegendő mértékben eltér egymástól ahhoz, hogy bizonyosságot szerezzünk a eis- vagy trans-izomér azonosítását illetőleg. Ennek folytán a találmány szerinti izokinolinek infravörös színképelemzését minden esetben elvégeztük. Bohlam (Ber. 91, 2157 o. 1958) szerint a cis-vegyületek 2750 és 2805 cm-1 értékben abszorpciós minimumot mutatnak, míg a trans-izomérek esetében ez a maximum hiányzik. Az V. táblázat összesített adatokat tartalmaz a találmány szerinti kinolizin termékekről; a táblázat adataihoz megjegyezzük azt, hogy a sósavas sók olvadáspontjukon bomlás közben olvadnak. V. táblázat I. Általános képlet szerinti kinolizihek Trans Cis Rí R2 R« sóképző vegyület Op. C° sóképző vegyület Op. C° fenil H Ai HCl oxálsav 224--226 196—198 . fumársav 187—188 fumársav 187—190 H2 PtCl 6 211—212 H2 PtCl 6 210—212 fenil H A2 oxálsav 140—142 HCl bázis 278—282 126 fenil H B fumársav 244—247 HCl bázis 345—347 170—171 4-metil-fenil H Ax HCl 264—266 HCl 245—250 bázis 65—66 bázis 117—118,5 6
