151189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású kinolizin-származékok előállítására

151189 tet, amely képletben RÍ és R^ valamely alkil-, árucsoportot és/vagy hidrogénatomot vagy valamely alkilcsoportot jelent. Ha R2

hidrogénatomot jelent, akkor Rí jelentése is csak hidrogénatom lehet. A benzolgyűrű helyettesítő csoportokat is tartalmazhat. A fentiekben ismertetett néhány vegyület emetin és hasonló vegyületek előállításánál közbenső vegyületet képez, más esetben viszont a gyógyászati hatás magukhoz a vegyületekhez kapcsolódik. Az indokinolizin szerkezet sokféle alkaloidában előfordul, különösképpen pedig a johimbán váz egy részét képezi, míg a korinantein és származékai az indolkinolizin sorba tartoznak. A johimbinnel és vele rokon alkaloidákkal foglalkozó irodalmi közlemények közül K. B. Prasad és G. A. Swan (J. Chem. Soc. 1968, 2024—2051. o.) cikke érdemel említést, míg a korinanteinekkel pedig J. E. Saxton foglalkozik a „The Alkaloids" c. könyv VII. kötet 37—52. oldalán (Acedemic Press, New York— London; 1900). Megemlítjük továbbá W. ITaylor és M. F. Barlett szerzőknek, a J. Am. Chem. Soc. szaklapban megjelent cikkét (82, 5941—6, 1960). A szerzők (7) általános képlet szerinti 1,1-díetil- 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidroindo-(2,3-a)kinolízin vegyületeket szintetizáltak abból a célból, hogy valamely olyan vegyület jellemzésére használják fel, amelyet a szerzők eburnaminból állítottak elő. A felsorolt irodalmi közlemények elsődleges célja, hogy az izolált és/vagy szintetizált vegyületek kémiai szerkezetét bizonyítsák, azonban e vegyületek gyógyászati hatásáról nem tesznek említést. A jelen találmány szerinti vegyületek alábbi módszerekkel állíthatók elő: a) a (8) általános képlet szerinti vegyületek redukciójával, mely redukció előnyösen litiumalumíniumhidriddel végezhető el, b) a (9) általános képlet szerinti vegyületek redukciója útján, ez utóbbi vagy katalitikus hidrogénezéssel vagy fém és sav reagáltatása folytán keletkező hidrogénnel vagy nátriumbórhidriddel kivitelezhető, c) a (10) általános képlet szerinti vegyületek redukciójával és egyidejű gyűrűzáródása útján is a kívánt vegyületeik nyerhetők, d) végül olyan eljárásmód is előnyös, főleg az olyan (1) általános képlet szerinti vegyületek előállítására, melyben R2

hidrogénatomot jelent, mely szerint az RMgX Grignard típusú vegyületet és a (11) általános képlet szerinti ketont reagáltatjuk, amely után még dehidratálást és redukciót is végzünk. Az a) és b) alatt közölt előállításmódok különösen előnyösen alkalmazhatók. A következőkben ezekre vonatkozó példákat közlünk. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatása figyelemre méltó. Elsősorban adrenolitikus aktivitásuk emelendő ki. Ezenfelül kifejezett szedatív hatékonyságuk van, jelentős számuk pedig értágító hatékonysággal rendelkezik. Néhány vegyület számottevően csökkenti a kísérleti állatok testhőmérsékletét. A vegyületek toxikus hatása rendkívül alacsony. Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatékonysága bi-5 zonyos mértékben térbeli konfigurációjuktól függ. A vegyületek két aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, ennek folytán különböző izomer formában fordulnak elő. Bizonyos mód-10 szerek felhasználásával előre meghatározható, hogy melyik izomer képződjön. A különféle szintézisutak segítségével bizonyítani lehet, hogy valamely molekulaszerkezetre vonatkozó elképzelés illetve, hogy a molekula térbeli kon-15 figurációjára vonatkozó feltételezés helyes-e. Ez utóbbi módon, továbbá infravörös színképelemzés segítségével kimutatható, hogy Y. Tomimatsu (J. Pharm. Soc. Japan, 77, 7, [1957]) nem a (12) általános képlet szerinti ve-20 gyületet állította elő, azonban mind ez ideig nem vált világossá az, hogy melyik reakciószakaszban képződött más vegyület, mint amilyent a kutató feltételezett. Egyébként ez utóbbi közleményben sincsen a vegyületek gyógyá-25 szati hatékonyságára vonatkozó semmiféle utalás. A vegyületek közül különösen a 9,10-dimetoxi-2-fenil-l,3,4,6,7,llb-hexahidro - 2H-benz-(a)kinoMzin és a 2-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahid-30 ro-indol-<2,3-a)kinolizin bír jelentőséggel. Előbbinek erős szedatív hatása van, míg utóbbi tranquillizáló hatással bír, az ébrenlét csökken olyan adagok alkalmazásával, amelyek a normális motilitást még nem csökkentik. 35 Ezenkívül az utóbbi vegyület növeli az agyvelő szerotonin tartalmát, mely tulajdonság a találmány szerinti néhány vegyületben ugyancsak megnyilvánul, különösen az indolkinolizinekben: ellentétben több-kevésbe hasonló szer-40 kezettel bíró vegyületekkel, mint pl. a reszerpin és a tetrabenazin (3-izobutil-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-9,10-dknetoxi-2-oxo-benz(a)kinolizin), amelyek a szerotonintartalmat nem csökkentik. 45 A következő példákkal szemléltetjük a találmány kiviteli módjait. A példákban fel vannak sorolva olyan különböző közbenső vegyületek előállításmódja is, amelyek kiindulási anyagok szintetizálásánál szükségesek. 50 1. példa: A) Eljárás 3-helyzetben helyettesített glutársavanhidridek előállítására. 55 Az eljárást vázlatosan =. F. Smith c. s. ismerteti. (J. Am. Chem. Soc. 72, 1877, 1950.) 120 g (1 mól) p-metilbenzaldehídet, 260 g (mól) etil-acetoacetátot, 50 ml etanolt és 60 20 ml piridint összekeverünk. Pár óra állás után 112 g díietil-2,4-diacetil-3-(4-metil - f ehil)-glutarát kristályosodik ki, melynek op.-ja 133—133,5 C°. Amennyiben a keveréket néhány hétig még állni hagyjuk, 65 akkor másodlagosan újabb észtert kapunk. 2