151120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroidok előállítására
151120 3 4 helyzetben acilezett hidroxivegyületek; e vegyületeknek többek között fájdalomcsillapító, ösztrogén, tesztoid, follikuláris vagy luteoid hatásuk van (lásd a 2 727 911 számú amerikai szabadalmi leírást); 9-«-fluor-4-pregnén-ll^,17a-21-trihidroxi-3H, 20-dioxo-tercier-butilacetát. Ez az észter a hidrokortizonacetáthoz viszonyítva igen nagy helyi, szervezeti hatást fejt ki (lásd a 2 736 681 számú amerikai szabadalmi leírást); /11,4-3,20-dioxo-ll-oxo- vagy ll-hidroxi-17,21--dihidroxi-pregnadién - 21-tercier-butilacetát és e vegyületek 9-fluor származékai, amelyekről úgy tudják, hogy körtizon-hatásuk van, de a kortizon hatásától abban különböznek, hogy kisebb a nátrium- vagy vízvisszatartó hatásuk (lásd a 2 736 734 számú amerikai szabadalmi leírást); 16«-hidroxi-/|-l,4-pregnadién vagy e vegyület 9-(a)-halogén származékai. Az irodalmi adatok szerint e vegyületek alkalmasak égési sebek gyógyítására, továbbá az izületi gyulladás, az asztma, a bursitis és más bántalmak gyógyítására (lásd a 2 789119 számú amerikai szabadalmi leírást); J4,8!(9)3,2'0-dioxo-ll,17-dihidroxi-21-oxo- vagy 21-hidroxi-pregnadién vegyületekről úgy mondják, hogy a kortizonhoz hasonló tulajdonságaik vannak, de mellékhatásaik kisebbek, így főleg a nátrium- és vízvisszatartó hatásuk kisebb (lásd a 2 808 415 számú amerikai szabadalmi leírást). Mindezen fent említett vegyületekben a szteroidváz 10-es és 13-as helyzeteiben metilcsoport van, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek az ösztronnal rokon összetételűek és metilcsoportjuk nincs. Előállítottak továbbá szteroidszerű vegyületeket, amelyeknek figyelemre méltó gyógyszertani hatása van, amelyeknél az ösztronhoz hasonlóan, a 10-es helyzetben nincsen metilcsoport (úgynevezett 19-nor-vegyületek). Ezek közül megemlítendő: a 9a-halogén-ll^,17^-dihidroxi-17«-metil-19-norandrosztán-3-on. Ezekről a vegyületekről úgy tudják, hogy igen erős anabolikus és androgen sajátosságaik vannak (lásd a 2 8!06 863 számú amerikai szabadalmi leírást). Űgy tudjuk, hogy hasonló hatása van a 17-es helyen acilezett 19-nortesztoszteronnak (lásd a 2 798 879 számú amefikai szabadalmi leírást). Ismeretes továbbá, hogy a 19-norandrosztanolonnak többször olyan erős a hatása mint a progeszteroné, emellett pedig a 19-norandrosztanolon rövidebb szénláncú alifás karbonsavval létesített észtere gyengébb androgen tulajdonságokat mutat, mint pl. a tesztoszteron; mégis e vegyület az androgen hormonok anabolikus hatásának nagy részét megtartotta (lásd a 2 756 244 számú amerikai szabadalmi leírást). A fentiekből látható, hogy bár igen sok szteroidszerű vegyület ismeretes már, amelyek a szteroidváz 1'0-es helyzetében metilcsoporttal vannak ellátva, vagy ilyen metilcsöportjuk nincs, mégsem fordítottak eddig figyelmet arra a hatásra, amelyet a 10-metilcsoport x- vagy ^-konfigurációja a szteroidok gyógyszertani hatására kifejt: Ezzel kapcsolatosan megemlítjük, hogy valamennyi fent említett lO-metilvegyületnél a metilcsoport és a hidrogénatom a 9-es szénatomon ^-konfigurációban van jelen. Ismeretes viszonylag igen sok más szteroidszerű vegyület is, amelyek 10-metücsoportja a-konfigurációt mutat, de e vegyületek gyógyszertani hatása eddig nem volt ismeretes. A jelen találmány megalkotásánál azt találtuk, hogy lOw-konfigurációjú metílcsoportot tartalmazó szteroidok, amelyeknél a 9 szénatomon ugyancsak «.-helyzetű helyettesítő (vagy egy hidrogénatom) van, igen meglepő sajátosságokat mutatnak fel, amelyek eltérnek a megfelelő 10ß, 9/?-konfigurációjú vegyületek tulajdonságaitól. Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti szteroidok fent említett 10a, 9«-csoportjához oly vegyületek tartoznak, amelyeknek orális, progesztatív, anabolikus, gyulladás-elleni, vagy antihormonos hatása van; antihormonostulaj donságon értendő pl. az antiösztrogén vagy anti androgen hatás. Eddig nem ismeretes oly használható eljárás, amellyel a 10^-metil-9/í-szteroid-sor bármely vegyületét 10x-metil-9a-szteroiddá lehetne átalakítani. A 10a-metil-9<*-konfigurációjú szteroidok előállítására ezért előnyösen oly kiindulási anyagot használunk, amelyben a 10»-metil,9a-konfiguráció már jelen van. Ilyen kiindulási anyag vagy termék lehet a piroergo- vagy a pirokolekalciferol. Ezek a vegyületek akkor keletkeznek, ha a D2 vagy D3 vitamint 150—200 C°-ra hevítjük. A legújabb kutatások szerint a hidrogénatom e pirovegyületek 9-es szénatomján a-konfigurációban található (Castells, Proc. Chem. Soc. 1958, 7). A találmány szerinti eljárásnál az említett vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy kiindulási anyagként a fenti piro-vegyületeket használjuk. Ennek megfelelően a jelen találmány oly gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek oly szteroidokat tartalmaznak, amelyekben a 10-es helyen levő metilcsoport és a 9-es helyen levő hidrogénatom a szteroidvázban ugyanolyan helyzetű, mint a pirokalciferolban. A találmányhoz tartozó vegyületek képleteiben a szteroidmolekula 19-metilcsoportját mindig szaggatott vonallal jelöltük, ami azt jelenti, hogy ez a csoport e szteroidmolekula síkjához képest az «-helyzetet veszi fel. A 9-es helyen levő hidrogénatomot szintén szaggatott vonallal jelezzük a megfelelő szénatommal kapcsolatosan, ami azt érzékelteti, hogy ezek a vegyületek a piroszteroidtól származnak, és emellett feltételezzük, hogy ez a hidrogénatom «-konfigurációjú. A teljesség kedvéért megemlítjük még, hogy a találmány szerint előállított vegyületekben az összes többi helyettesítők, ha nincs külön megadva, a- és i?-konfigurációjúak lehetnek. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
