151090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilizopropilaminszármazékot tartalmazó új gyógyszer előállítására
151090 A fenti módszerek bármelyikével előállított vegyületeket találmányunk értelmében valamely megfelelő és biológiai szempontból előnyös vagy indifferens savval sóvá alakíthatjuk, illetőleg azoknál az eljárásoknál, ahol a 5 vegyület tisztítását sóján keresztül végezzük el, a vegyületet a sóból felszabadíthatjuk. Sóképzésre előnyösen alkalmazhatunk ásványi savakat, pl. sósavat, kénsavat, foszforsavakat, továbbá szerves savakat, pl. alifás savakat, 10 maleinsavat, tejsavat, citromsavat, aszkorbinsavat, stb. A fenti eljárással előállított vegyületéket kívánt esetben sóvá alakításuk után önmagukban ismert módszerekkel, kívánt esetben csúsz- 15 tató-, töltő-, vivőanyagok hozzáadása után a gyógyászatban közvetlenül felhasználható készítményekké készíthetjük ki. Előnyösen szerelhetjük ki a vegyületeket tabletta, drazsé, kapszula, kúp, porkeverék, vizes oldat, szusz- 20 penzió formájában perorális, parenterális alkalmazásra. Célszerűnek bizonyult 20—100 mg súlyú tabletták készítése, a humán gyógyászatban való alkalmazás céljaira. A fenti vegyületcsoportba tartozó fenilizo- 25 propil-metilpropilamin klórhidrát pl. kétszer olyan erős antidepresszív hatást mutat, mint a 2-fenil-3-metil-tetrahidro-l,4-oxazin (jGracidin) és mintegy 4—5-ször gyengébb a fenilizopropilaminnál (Amphetamin). A vegyület anyag- 30 csereemelő hatása kb. azonos mértékű, mint a fent említett oxazin vegyületé. A vegyület azonban emellett a hatékony dózisok nagyságrendjében mindkét fent említett vegyülethez képest lényegesen csökkentett motilitást fokozó 35 hatást mutat; az étvágycsökkentés és antidepresszív hatást előidéző dózisokban a motilitást fokozó hatás gyakorlatilag nem lép fel. Eljárásunk további részletei a példákban találhatók. 40 C°-on keverjük 1 órán át, majd lehűtjük szobahőfokra. Az oldathoz benzolt adunk, majd a vizes és benzolos fázist elválasztjuk. A benzolos oldatot 5%-os HCl-el kivonatoljuk; a N-l-fenilizopropil-N-metil-2-brómpropenilamin a vizes sósavba oldódik át, míg az N-benzoil-fenilizopropil-metilamm a benzolos oldatban marad és a benzol ledesztillálásával kinyerhető. Vizes sósavval melegítve a fenilizopropilmetilamin visszanyerhető. A sósavas oldatot ezután meglúgosítjuk és a kiváló fenilizopropil-N-metil - 3-brómpropeailamint benzollal kivonatoljuk. A benzolos oldatot káliumkarbonáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. A termék 31,5 g N-l-fenilizopropil - JNT-metil - 2-brómpropenilamin, amely 1 Hgmm nyomáson 100—101 C°-on forr. 2. 21,92 g N-l-fenilizDgropil-N-metil-2-brómpropenilamint feloldunk 320 ml alkoholban és 40 ml 50%-os vizes kálilúg oldatot adunk hozzá. Az elegyet 16 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezután az alkoholt ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet adunk és benzollal kivonatoljuk. A benzolos oldatot K^COs-on megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. 5 Hgmm nyomáson 104—110 C°-on 15 g N-1-femlizopropil-N-metil-propinilamin főpárlatot gyűjtünk. A törésmutató n D'4 = 1,5229. A bázisból vízmentes sósavas alkohollal klórhidrátot állítunk elő, melyet alkohol-éter elegyből kikkristályosítunk. Op.: 131—131,5 C°. zés: Számított Talált C% 69,8 69,2 H% 7,66 7,80 N% 6,26 6,05 Cl—% 16,30 16,40 Példák: 1. 59,6 g (0,4 M) fenilizopropil-metilaminhoz 40 g (0,2 M) 1,3-dibrómpropént csepegtetünk. Ezután az elegyet 100 C°-on melegítjük 7 órán át. A reakciókeveréket szobahőfokra hűtjük és 5%-os HCl-ben feloldjuk. A savas oldatot kétszer kivonatoljuk éterrel, majd 40%-os nátronlúggal meglúgosítjuk. A lúgosítás hatására olaj válik ki, melyet elválasztunk a vizes résztől és a vizes részt még háromszor extraháljuk éterrel. Az éteres kivonatokat egyesítjük az elválasztott olajjal és vízmentes káliumkarbonáton megszárítjuk. A megszárított oldatot dekantálással vagy szűréssel különítjük el a káliumkarbonáttól és utána bepároljuk. A maradék barna olajhoz keverés közben 240 ml 40%-os nátronlúgot és 140 ml benzoilkloridot csurgatunk keverés közben a le nem reagált fenilizopropil-metilamin benzoilezése céljából. A két anyagot párhuzamosan adagoljuk 30>—45 percen át, miközben a hőfok 50—60 C°-ra melegszik. Utána az elegyet 50—60 45 50 55 60 3. 44,1 g N-1-fenilizopropil-metilaminhoz kb. V2 óra alatt keverés közben 17,9 g allilbromi- • dot csepegtetünk. A hőfok eközben 90 C°-ra emelkedik fel. Ezután 2 órán át 100 C°-on keverjük. A feldolgozás az 1. példában az N-l-fenilizopropil-N-metil-3-brómpropenilamin előállításánál megadott módon történiis. A vákuumdesztilláció folyamán 20,5 g N-1-fenilizopropil-N-metil-allilamin főpárlatot nyerünk, melynek forrpontja 1 Hgmm nyomáson 117— 121 C°. A bázisból vízmentes sósavas alkohollal klórhidrátot készítünk, melyet alkohol-éter elegyből átkristályosítunk. Op.: 134—135 C°. Elemzés: Számított Talált c% 69,15 69,13 H% 8,49 8,98 N% 6,20 6,50 Cl—»/o 15,71 16,07 4. 29,8 g N-1-fenilizopropil-metilaminhoz hoz-65 zácsurgatunk 17 g propiljodidot. Az elegyet 3
