151090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilizopropilaminszármazékot tartalmazó új gyógyszer előállítására
151090 3 felesleg jelenlétében végezzük, mely egyszersmind oldószerként is szolgál, de alkalmazhatunk oldószerként szénhidrogéneket, alkoholokat, étereket, tercier aminokat vagy egyéb szerves vegyületet. Savmegkötőszerként használhatunk a fenilizopropilamin felesleg helyett szerves vagy szervetlen bázisokat, mint trietilamint, N-etilpiperidint, alkálihidroxidokat és karbonátokat, földalkáli hidroxidokat stb. A reakció végbemenetele után az esetleges oldószert ledesztilláljuk és a kapott terméket híg savban oldjuk. A nem oldódó részeket elválasztással vagy oldószeres kivonatolással eltávolítjuk, majd a vizes oldatot meglúgosítjuk, amikor a vízben oldhatatlan szerves bázisok kiválnak. Ezeket Schotten—Baumann szerint acilkloriddal vagy savanhidriddel acilezzük, és így a meg nem alkilezett szekunder amin acil vegyületét nyerjük. Ezt a terméket híg vizes savval kivonatoljuk, ekkor a tercier amin ol-. datba megy és így az oldhatatlan szekunder amintói elválasztható. A vizes oldatot meglúgosítjuk és az így kivált terméket desztillációval vagy sójának kristályosításával, illetőleg mindkét módszerrel tisztítjuk. Eljárásunk további foganatosítási módjánál IV. képletű vegyületeket a VI. képletű aldehidekkel kondenzálunk és redukálunk. A redukciót elvégezhetjük a kondenzációval egy időben, vagy azt követően naszcensz hidrogénnel, vagy katalitikus hidrogénezéssel. Utóbbi esetben katalizátorként platinát, Raney-nikkelt, vagy palládiumot alkalmazunk. Ha naszcensz hidrogénnel redukálunk, előnyösen használhatunk aktivált alumíniumot alkoholos közegben. Alkalmazhatunk lúgos vagy savas közeget és a hidrogént előnyösen lúgban oldódó fémekkel vagy ötvözetekkel fejlesztjük, pl. aktivált alumíniummal, cinkkel, Dewarda-ötvözettel, amalgámokkal stb. Ezzel a módszerrel előnyösen állíthatunk elő olyan származékokat, amelyeknél az R3 csoport aldehidszármazéka könnyen hozzáférhető. így reagáltathatjuk például a kiindulási anyagként használt fenilizopropilmetilvagy etilamint propargilaldehiddel, propionaldehiddel stb. Eljárásunk további foganatosítási módjánál a VII. képletű aminokat reagáltatunk fenilacetonnal egyidejű, vagy a kondenzációt követő redukáló behatással egybekötve. A redukciót ebben az esetben is megvalósíthatjuk katalitikus hidrogénezéssel — palládium, platina vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében — vagy naszcensz hidrogénnel. A kondenzációs reakciót előnyösen szerves oldószerben végezzük el, pl. éterben tetrahidrofuránban vagy dioxánban. A kondenzációnál bázikus katalizátorokat, pl. karbonátokat (alkálikarbonátot) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 0—40 C° hőmérsékleten játszatjuk le. Amennyiben a hidrogénezést a kondenzáció után végezzük el, a kondenzációhoz alkalmazott oldószert eltávolítjuk, majd a kondenzációs terméket kívánt esetben szerves oldószerben, pl. alkoholban vagy etilacetátban oldva, 15 20 25 .30 40 80 redukáljuk. A hidrogénezést előnyösen Ranikkel katalizátor jelenlétében végezzük el. A vegyületet desztillációval, vagy sójának kristályosításával tisztíthatjuk. Amennyiben a kondenzációt és a redukciót egyidejűleg végezzük el, a redukciót naszcensz hidrogénnel vagy telített vegyületek esetében katalitikus hidrogénezéssel is megvalósíthatjuk. Eljárásunk további foganatosítási módja szerint VIII. képletű vegyületeket kondenzálunk VII. képletű aminokkal, amely képletekben R1, R3 és X jelentése a fent megadott. Savmegkötőként bázisos anyagokat adagolhatunk a rendszerbe, vagy pedig az amint feleslegben alkalmazzuk. Eljárásunk további foganatosítási módja szerint a IV. képletű vegyületet paraformaldehiddel magas forrpontú éterekben, pl. butiléterben, dioxánban oldjuk, majd az oldatba rézvegyület jelenlétében acetiléngázt vezetünk. Egy mól fenilizopropilalkilaminra 1,5—3 mól paraformaldehidet és 0,05—0,1 mól rézvegyületet alkalmazunk. Ez utóbbi lehet rézacetilid, vagy más rezsó, pl. kuproklorid. A reakciót 501—110 C°-on végezzük el hosszabb időn át való melegítéssel. Amint a fenti eljárásokból kitűnik, az R2 csoporton jelenlevő helyettesítőket, ill. telítetlen kötéseket a vegyület kondenzációjakor közvetlenül nyerhetjük oly módon, hogy a reagáló komponensek az R3-gyökön a szubsztituenseket ill. a kettőskötéseket már eleve tartalmazzák. Eljárásunk alább ismertetett módszereivel az R3 -gyökben a kondenzáció után is eszközölhetünk változtatásokat. így kialakíthatjuk pl. a telítetlen kötéseket, a megfelelő halogénnel szubsztituált alkil'származékból halogén-hidrogén lehasításával, vagy a hidroxillal szubsztituált származékból vízelvonással. Hasonlóképpen állíthatunk elő halogénnel vagy hidroxillal szubsztituált alkenilszármazékokból alkinilszármazékokat. A halogénhidrogénsav lehasítása célszerűen bázikus reagensekkel, pl. alkáli vagy földalkálihidroxidokkal történhet. Az így nyert termékeket a szabad bázis desztillációjával vagy a sók kristályosításával tisztíthatjuk. A kettős vagy hármaskötést tartalmazó vegyületeket katalitikus hidrogénezéssel kívánt esetben telítjük is, vagy pedig halogénhidrogénsavval vagy halogénnel reagáltatva a halogénezett (klór, bróm) származékká alakíthatjuk. A hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket ismert módon halogénezőszerrel reagáltatva a megfelelő halogénszármazékká alakíthatjuk. A telítetlen vegyületekben levő telítetlen kötéseket előnyösen katalitikus hidrogénezéssel telítjük, palládium vagy Ra-nikkel katalizátor jelenlétében. Palládium katalizátor alkalmazásakor előnyös a kiindulási anyagot savval alkotott sója formájában alkalmazni. A hidrogénezést előnyösen poláros oldószer jelenlétében, pl. alkoholban végezzük el. A hidrogénezést parciálisan vagy teljesen véghezvihetjük. 2
